专家解读
导语
ASCEND研究是一项随机安慰剂对照临床研究，纳入15480例不合并心血管疾病的糖尿病患者，这些患者于2005年6月至2011年7月入组，年龄＞40岁。研究排除了有明确阿司匹林禁忌证的患者。
随机给予患者阿司匹林100 mg/d或安慰剂治疗。主要有效性终点为首次严重血管事件（包括心肌梗死、卒中、TIA及心血管原因的死亡，但排除了任何确定的颅内出血事件）；主要安全性终点为首次大出血事件（颅内出血、影响视力的眼出血、消化道出血及其他严重出血事件）；次要终点为肿瘤发生风险。
随访时间平均7.4年，主要终点显示：使用阿司匹林100 mg/d进行一级预防的糖尿病患者，其首次严重ASCVD事件发生风险显著低于安慰剂组（8.5% vs. 9.6%，P=0.01），但同时主要出血风险增加（4.1% vs. 3.2%，P=0.003）。
次要终点显示：糖尿病患者阿司匹林100 mg/d组与安慰剂组无论在消化道肿瘤发生风险（2.0% vs. 2.0%），还是所有肿瘤发生风险上（11.6% vs. 11.5%），均无显著性差异。
另外，该研究中消化道出血是主要出血事件增加的最重要来源之一，因此质子泵抑制剂（PPI）使用率偏低（25%）可能对结果产生影响。而阿司匹林100 mg/d对肿瘤发病风险的影响，则有待更长时间的随访给出答案。
获益：阿司匹林一级预防获益明确，多个因素可能低估其疗效
ASCEND研究表明，糖尿病患者采用阿司匹林100 mg/d的一级预防策略显著降低了ASCVD事件风险。对比既往研究结果，ASCEND研究再次肯定了阿司匹林在糖尿病人群中一级预防的疗效。并且，该研究提示，糖尿病人群对阿司匹林的“抵抗”并不存在。
首先，相比ARRIVE研究，ASCEND研究的入选和排除标准较宽泛，即40岁以上、不存在阿司匹林禁忌症的糖尿病人群。事实上，并不是所有糖尿病患者都是ASCVD高危患者，ASCEND研究中绝大多数患者属于中低危患者，高危患者不足20%。
其次，ASCEND研究中接受他汀/降压治疗的患者比例较高，75%的患者都在使用他汀治疗。也即，糖尿病患者在血压和血脂得到控制后，真正处于何种ASCVD危险分层，还需要研究进一步明确。在临床实践中，如何从糖尿病人群中寻找出阿司匹林一级预防获益最大的人群，未来也需要进一步探索。此外，35%的患者在入组前曾使用过阿司匹林，这可能进一步低估了阿司匹林的一级预防效果。
ASCEND研究中，阿司匹林对肿瘤的预防作用未表现出来。这主要是因为，肿瘤本身的发生发展即是一个漫长的过程，而阿司匹林对于肿瘤预防的获益需要观察更长时间，如既往WHS的后续随访至18年时，阿司匹林预防结直肠癌的作用才开始显现，而ASCEND研究的随访只有7.4年。再者，预防肿瘤作用跟剂量也有关系，既往分析提示可能需要较大剂量阿司匹林才能产生肿瘤预防作用，而目前用于ASCVD一级预防的阿司匹林剂量均为低剂量阿司匹林100mg/d。第三，既往研究显示阿司匹林在结直肠癌预防方面效果最为显著，而ASCEND研究中胃肠道肿瘤事件较低，且未严格区分结直肠癌，可能无法使结果出现差异化。未来，该研究将进一步随访探究小剂量阿司匹林对肿瘤的预防作用。
出血风险：阿司匹林用于一级预防应区分人群，出血风险可防可控
ASCEND研究显示，阿司匹林用于糖尿病患者ASCVD一级预防，显著增加出血风险，其中大部分为胃肠道出血，约占41%，但胃肠道出血风险可防可控。
阿司匹林用于一级预防人群的获益都和该人群的基础风险相关，即随着患者基线心血管事件风险增加（低危-中危-高危），抗栓治疗的获益增加，同时出血风险也增加。理论上，很难找出一种获益大，同时出血风险低的药物或者患者群。对于低危人群，可能其获益被所带来的风险抵消，对于高危人群，可能就会获益大于风险。这是阿司匹林用于一级预防的重要特点。
ASCEND研究者认为，ASCVD高风险的糖尿病人群中，阿司匹林一级预防的获益被其出血不良反应抵消。笔者对此存疑。首先，研究样本量为15000多例，但高危人群仅占20%，也即3000多例。在样本量有限的情况下，对比阿司匹林与安慰剂一级预防的疗效和安全性，准确性降低。再者，在分析出血风险数据时，ASCEND研究没有排除出血高风险人群，这与临床实践相悖。临床医生在使用阿司匹林进行一级预防时，会特别关注患者可能出现的胃肠道不良反应相关问题，并及时给予相应的防护策略。而该研究总体样本预防性使用PPI的患者比例较低（25%），若阿司匹林联合PPI，其胃肠道风险可能更低。
从研究整体来看，ASCEND研究出血风险与既往研究结果类似，阿司匹林与安慰剂相比，出血风险的增加主要为轻微出血，且不增加致死性出血、出血性卒中风险。
指南推荐：国内外指南推荐阿司匹林用于ASCVD一级预防
2018年美国糖尿病学会（ADA）糖尿病诊疗指南指出，心血管风险增加的1型或2型糖尿病患者，一级预防考虑阿司匹林治疗（75～162 mg/d），这包括至少一项其他主要危险因素（早发ASCVD家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿）的大多数&>50岁男性或女性，不伴出血高危因素者。
2017年中国2型糖尿病防治指南明确指出，对于合并有其他心血管危险因素的2型糖尿病患者，建议采取降糖、降压、调脂及应用阿司匹林治疗等综合管理措施，以预防心血管疾病和糖尿病微血管病变的发生。
ASCEND研究结果再次肯定了阿司匹林在糖尿病人群中一级预防的良好疗效。同时，我们在临床实践中也应个体化、综合评估患者的心血管事件风险和胃肠道出血风险，从而更好地发挥阿司匹林在ASCVD一级预防中的作用。
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