每日ESC
在本届ESC大会上，FREED研究（Febuxostat for Cerebral and caRdiorenovascular Events prEvEntion stuDy，NCT01984749）的最新研究结果已由日本熊本大学的Sunao Kojima教授公布，详细介绍了痛风药物非布索坦（Febuxostat）对心血脑管和肾脏的保护作用。
高尿酸血症简介
高尿酸血症（Hyperuricaemia）是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平升高的异常状态（男性&&>420μmol/L，女性&&>360μmol/L）。高尿酸血症可引起痛风，并与冠状动脉疾病、高血压、中风、肾衰竭等显著相关。遗传、性别、年龄、生活方式、饮食习惯、药物使用（L-多巴、烟碱酸、环孢素、噻嗪类利尿剂、呋塞米以及低剂量的阿司匹林）等均为高尿酸血症的致病因素。流行病学研究表明，高尿酸血症是高血压、冠心病和肾脏损伤的独立危险因素，其治疗方式目前多局限于改变生活方式和降低尿酸的药物疗法，而目前尚无有效方法预防高尿酸血症患者心脑血管和肾脏的损伤[1]。黄嘌呤氧化还原酶（Xanthine oxidore- ductase，XOR）抑制剂Febuxostat通常用于痛风的治疗，鉴于痛风与高尿酸血症心肾损伤的内在联系，研究者提出Febuxostat可能对高尿酸血症的患者具有心肾保护作用[2]（图1）。
图1. Febuxostat的药理机制
FREED研究的研究设计
FREED研究纳入了1,070名年龄≥65岁，并且伴有心脑血管或肾脏事件风险的高尿酸血症患者（血清尿酸为7-9mg/dL）。将患者按照1：1的比例随机分配为Febuxostat组（537例）和非Febuxostat组（533例）。在Febuxostat组中，若患者对Febuxostat耐受，给药剂量则从每天10mg逐渐增至至每天40mg；在非Febuxostat组中，若患者血尿酸水平升高，则使用100mg别嘌呤醇治疗（图2、图3）。治疗期间，同时建议所有患者注意饮食健康、戒烟和运动，以帮助控制血尿酸水平。随访36个月，主要终点是心脑血管事件和肾脏事件的复合终点，包括由于心脑血管疾病或肾脏疾病导致的死亡、新发或复发的脑血管疾病及冠状动脉疾病、需要住院治疗的心力衰竭、需要接受治疗的动脉硬化症及肾病、肾功能不全、新发房颤以及其他原因导致的死亡。
图2. FREED研究的治疗方案
图3. FREED研究的患者招募及分组情况
Febuxostat组心脑血管事件和肾脏事件发生率明显低于非Febuxostat组
如图4所示，Febuxostat组心脑血管事件和肾脏事件的总发生率为23.3%，非Febuxostat组为28.7%，组间比较HR=0.750（95％ CI： 0.592 to 0.950，P =0.017）。由图5所示的分层分析结果表明，最常见的次要终点事件为肾功能损害，Febuxostat组发生率为16.2％，而非Febuxostat组发生率则为20.5％，组间比较HR=0.745（95％ CI： 0.562 to 0.997，P = 0.041）。
图4. 长期随访后两组主要终点积累率的比较
图5. 长期随访后两组次要终点发生率的比较
Febuxostat组血尿酸水平较非Febuxostat组明显降低
随访结束时，Febuxostat组患者平均血尿酸水平为4.50 ± 1.52mg / dL，而非Febuxostat组患者的平均血尿酸水平为6.76 ± 1.45mg / dL（P&&<0.001），提示Febuxostat可明显降低患者的血尿酸水平（见图6）。
图6. Febuxostat和非Febuxostat组患者血尿酸水平的比较
Febuxostat组不良反应事件与非Febuxostat组相比无显著差异
常见的不良反应事件包括自发性精神障碍、头痛、腹痛、腹泻、斑丘疹和四肢水肿。Febuxostat组和非Febuxostat组分别有132名（24.6％）及135名（25.3％）两组间患者不良反应事件无显著差异（P=0.83）。
点评
值得一提的是，一项名为CARES的研究在今年3月12日将关于Febuxostat安全性研究的成果发表在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine, NEJM)上，并在美国心脏病学院(ACC) 2018年年度科学会议上做了报告，CARES通过纳入6100多名高心血管风险患者，研究平均服用两年半的Febuxostat对比别嘌呤醇的心血管安全性，研究结果认为Febuxostat会加重“因各种原因导致的死亡率和心脏相关死亡”。而各界对于Febuxostat安全性的问题也是争论不休。
本次ESC大会上，日本熊本大学的医学博士Kunihiko Matsui评论说：“经过3年的治疗追踪，FREED研究结果已经为Febuxostat的安全性提供了重要依据，证明了Febuxostat不仅长期降低了血液尿酸水平，还有效地预防了患有高尿酸血症的患者心脑血管事件和肾脏事件的发生”。研究者提出，Febuxostat还可能有望延缓慢性肾功能不全的进程。
参考文献
[1] Kojima, Sunao, et al. "Rationale, design, and baseline characteristics of a study to evaluate the effect of febuxostat in preventing cerebral, cardiovascular, and renal events in patients with hyperuricemia." Journal of cardiology 69.1 (2017): 169-175.
[2] Choi, Hyon, et al. "Implications of the cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout and cardiovascular morbidities (CARES) trial and associated FDA public safety alert." Arthritis & Rheumatology (2018).
08-22
08-22
08-22
08-24
08-24
08-25
08-25
08-27
08-27
08-27
08-27
08-27
08-27
08-28
08-28
08-28
08-28
08-28
08-28
08-28
08-28
08-28
08-29
08-29
08-29
08-29
08-30
08-30
08-30
08-30
09-04
09-05
09-13
