Blood：14-3-3蛋白调节MM对蛋白酶体抑制剂的敏感性
2020-03-21 MedSci原创 MedSci原创
14-3-3ε通过mTORC1途径调控多发性骨髓瘤细胞的蛋白负荷/容量平衡。14-3-3ε的表达水平可预测多发性骨髓瘤对蛋白酶体抑制剂的敏感性。
基于选定的弥散大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的肿瘤样本中发生的遗传变异的概况，近期两项全外显子组测序研究提出了部分重叠的分类系统。
通过聚类分析技术对来源于大型未选择人群的患者队列（928例）的靶向测序数据进行了完整的临床随访，研究人员旨在评估是否可使用可能适用于常规临床实践的方法可靠地鉴定分子亚型。
高蛋白负荷是多发性骨髓瘤（MM）的特征之一，使该疾病对蛋白酶体抑制剂（PI）非常敏感。虽然PI成功改善了患者的预后，但大多数患者会产生耐药性，导致疾病进展；因此，需要研究诱导药物敏感性与抗药性的机制。
借助公认的14-3-3蛋白的伴侣功能，研究人员在MM细胞系中，通过关联个体14-3-3基因的表达及其对PI（硼替佐米和卡非佐米）的敏感性，来评估它们在影响蛋白酶体活性和对PI的敏感性中的作用。
研究人员观察到14-3-3ε的表达与PI应答之间存在显着的正相关。研究人员观察到14-3-3ε通过结合抑制TSC1/TSC2复合物和直接与mTORC1相互作用促进其磷酸化，在促进MM细胞的翻译起始和蛋白质合成中发挥正性作用。耗竭14-3-3ε可导致蛋白合成减少50%，包括MM细胞胞内的丰度和轻链分泌减少，而在KO细胞中过表达或加回14-3-3ε则可导致蛋白质合成和蛋白质负荷的显着上调。
重要的是，在来自两个独立数据集的原代MM细胞中都观察到14-3-3ε表达与PI敏感性及蛋白质负荷之间的相关性，其低表达与接受硼替佐米治疗的MM患者预后不良有关。
总而言之，本研究结果表明14-3-3ε可作为临床预后的预测指标，并或可作为调节MM中PI敏感性的潜在靶标。
原始出处：
Yan Xu， Mariateresa Fulciniti， et al. YWHAE/14-3-3ε expression impacts the protein load contributing to proteasome inhibitor sensitivity in multiple myeloma. March 18， 2020.
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