肝硬化影响超1亿人！《自然》子刊综述：它正在“悄悄”变成最主要诱因！

肝硬化是全球肝脏相关死亡的最主要原因之一，各种原因导致的慢性肝病均可能发展为肝硬化。肝硬化可引起肝门静脉高压、腹水、肝性脑病及肺、肾和心脏功能障碍等，严重影响患者预后。调查数据显示，2019年全球死亡病例中有2.4%与肝硬化相关。

近期，《自然》（Nature）子刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表重磅综述，围绕肝硬化全球流行趋势、肝硬化的主要病因、全球不同地区人群肝硬化负担、肝硬化管理的未来发展方向等展开详细阐述。

截图来源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

肝硬化全球患病率最新数据

根据2017年全球疾病负担（GBD）研究提供的肝硬化和慢性肝病分析数据，全球代偿期肝硬化（肝硬化可分为代偿期肝硬化以及失代偿期肝硬化，代偿期肝硬化可以理解为早期的肝硬化）患者的估计数量为1.12亿，代偿性肝硬化的年龄标准化全球患病率为1395例/10万人。

肝硬化的病因学变化趋势

肝硬化的主要病因有乙肝病毒（HBV）感染、丙肝病毒（HCV）感染、酒精相关性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。

一项大型系统性评估和meta分析研究（纳入1993年~2021年520项研究，涉及86个国家或地区1376503例受试者）的分析结果显示，目前全球范围内，肝硬化患者中有42%感染了HBV；21%感染了HCV。

从地理位置而言，西太平洋地区肝硬化患者HBV感染率最高（59%），美洲地区肝硬化患者HBV感染率最最低（5%）；东地中海地区肝硬化患者HCV感染率最高（70%），非洲和西太平洋地区肝硬化患者HCV感染率最低（均为13%）。

酒精相关性肝病方面，统计数据显示，欧洲（16%~78%）和美洲（17%~52%）地区有重度饮酒行为的肝硬化患者比例较高，而亚洲地区有重度饮酒行为的肝硬化患者比例普遍较低（0~41%）。此外，目前肝硬化患者NAFLD患病率数据较为有限，全球不同国家或地区肝硬化患者NAFLD患病率估计值为2%~18%。

综述强调，过去十年中，肝病相关病因和疾病负担发生了重大变化。这主要表现在四个方面：

• 随着HBV疫苗接种率以及有效抗病毒药物可及性的提高，HBV相关性肝硬化的全球年龄标准化死亡率（ASDR）明显降低；

• 安全有效的直接抗病毒药物（DAA）的问世，很大程度上改变了HCV感染的治疗；

• 尽管全球人群酒精消费量显著增加，但酒精相关性肝硬化的ASDR正在不断降低；

• 相比之下，肥胖症和糖尿病的流行导致NAFLD的患病率迅速上升，NAFLD相关性肝硬化的ASDR也不断升高。

不同国家或地区肝硬化病因变化趋势

综述介绍了全球不同国家或地区人群肝硬化的病因学趋势。就西太平洋地区（包括中国、韩国、日本等）而言，NAFLD相关性肝硬化和酒精相关性肝硬化的患病比例正在不断增加，但总体而言，病毒性肝炎仍然是导致该地区肝硬化的主要原因。

一项针对日本79家医院48621例肝硬化患者的大型研究显示，与2007年相比，2014~2016年NAFLD相关性肝硬化（从2%上升至9%）、酒精相关性肝硬化（从14%上升至25%）的患者占比有所增加；与此同时，HCV感染相关性肝硬化（从59%降至40%）、HBV感染相关性肝硬化（从14%降至9%）病例占比有所下降。

另外一项研究对2000年至2014年间韩国五所大学医院的15716例肝硬化患者进行了分析，结果显示，研究期间因NAFLD、饮酒、HCV感染导致的肝硬化病例占比有所增加。

综述指出，上述这两项研究开展的时间均为DAA疗法被广泛应用于HCV感染治疗之前，相信随着时间的推移，DAA疗法将明显降低HCV感染相关性肝硬化病例的比例。

值得一提的是，一项来自中国的10年回顾性研究对重庆市大坪医院1582例新诊断肝硬化患者数据进行了分析，分析结果显示，在研究的最后2年（2012年~2013年）中，NAFLD相关性肝硬化新诊断病例的比例（3%）要高于整个研究期间（2003年~2013）的平均水平（2%）。

总体而言，尽管病毒性肝炎在西太平洋地区仍然是肝硬化的主要病因，但考虑到该地区人群肥胖症患病率和饮酒率的持续上升，我们仍然有必要持续追踪肝硬化病因的变化趋势。

肝硬化管理的未来发展方向

肝病通常诊断率低，许多肝病患者发展至晚期，呈现出肝硬化失代偿期症状。尽管近年来肝硬化的诊断、治疗和管理取得了重要进步，但目前的临床干预措施对部分肝硬化患者的长期生存益处较为有限，因此患者可能需要接受资源密集型治疗方法（如肝移植）。综述强调，针对肝硬化患者的管理重点应向疾病上游转移，即从肝硬化并发症的处理转向肝硬化的预防（如限制饮酒、减少高糖食物的摄入、提高身体活动水平等）和早期治疗。

此外，有效的筛查手段可以帮助我们尽早发现早期肝硬化或晚期纤维化患者，并有利于后续治疗的开展。在德国进行的一项以人群为基础的前瞻性队列研究显示，与常规筛查相比，结构化筛查计划（综合常规血清检测指标，包括天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶以及血小板水平）或能将早期肝硬化的检出率提高59%。

小 结

总体而言，肝硬化的病因学正在发生变化。随着肥胖症和2型糖尿病患病率的日益升高，全球NAFLD相关性肝硬化的疾病负担正在不断增加，并有可能成为肝硬化的最主要诱因。需要指出的是，尽管目前HCV和HBV感染患者可获得有效的抗病毒治疗，但大多数国家尚未达到世界卫生组织（WHO）提出的“2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害”的目标。

目前全球肝硬化的疾病负担仍然很大，预计未来十年肝硬化相关性死亡和失代偿性肝硬化病例的数量将上升。未来或许我们可以考虑将更多的公共卫生资源用于肝硬化的一级预防以及肝病的早期检测，从而减轻肝硬化的全球负担。

参考资料

[1] Huang, D.Q., Terrault, N.A., Tacke, F. et al. Global epidemiology of cirrhosis — aetiology, trends and predictions. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 20, 388–398 (2023). https://doi.org/10.1038/s41575-023-00759-2