特殊关注｜直接口服抗凝药物在肝硬化并发门静脉血栓中的治疗进展

肝硬化是门静脉血栓(PVT) 的独立危险因素^[1]，PVT在代偿期肝硬化中发生率为1%~10%，而在失代偿期肝硬化中可至26%[1]，年增长率为3%~17%^[2]。PVT的临床表现与形成时间、闭塞程度、累及范围、基础肝功能等有关，严重者可引起肝功能恶化，加剧门静脉高压，出现食管胃底静脉曲张破裂出血、顽固性腹水、门静脉胆管病，也可因累及肠系膜上静脉导致肠坏死^[3]，还会增加肝移植后的病死率^[4-5]，对基础肝功能越差的患者影响可能越大^[2]，但是否增加总体病死率尚有争议。

研究[1]提示抗凝不仅可提高PVT再通率，降低PVT进展率，延缓肝功能失代偿，还可提高生存率^[3, 6-8]，且未增加总体出血风险^[5-6, 9]，部分研究^{[3, 6-7, 9-10]}还提示可降低静脉曲张破裂出血风险或改善肝纤维化。据目前报道^[1, 11]，直接口服抗凝药物(DOAC)在肝硬化并发PVT中的安全性和有效性不劣于或优于传统抗凝药物，各相关指南和共识^[2, 11-14]开始将其列入可选药物之一，但因证据不充足，最新Baveno Ⅶ^[12]也无法做出优选的DOAC及相应剂量的推荐，对适应证和疗程的指导也不完善(证据级别为C1或C2)。故本文通过总结研究现况，为进一步开展多中心、前瞻性研究提供基础。

1抗凝药物的特点

DOAC包括Xa因子直接抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和Ⅱa因子抑制剂(达比加群酯)，它们在肝脏中的清除率依次为65%、75%、50%和20%，余部分在肾脏清除。DOAC存在以下优点^[3]：(1)口服制剂，药代动力学和药效学稳定，不需要长期监测。(2)起效快，如利伐沙班30 min起效，而华法令需36~72 h(且起始时需要与肝素重叠治疗)。(3)停用DOAC后，机体清除速度快(青壮年5~9 h, 老年人11~13 h)，华法令则需要20~60 h。在拟进行腹腔镜等创伤性治疗时，需要停药等待的时间明显缩短。2020年我国肝硬化门静脉血栓管理共识^[2]提出低分子肝素(LMWH)和DOAC在代偿期肝硬化中均相对安全和有效，但DOAC在Child-Pugh C级中的安全性和有效性需要进一步研究评估。2022年欧洲肝病学会肝硬化中出血和血栓的预防及管理指南^[11]、Baveno Ⅶ均提出DOAC在Child-Pugh A级中是安全的，但在Child-Pugh B级或肌酐清除率<30 mL/min时需谨慎使用，在Child-Pugh C级中不推荐使用。上述共识或指南均未推荐具体的DOAC及剂量。

2肝硬化并发PVT的抗凝适应证、疗程

2.1   适应证

随着研究证据的增多，各指南或共识的适应证在不断改进。2020年美国肝病学会关于肝脏血管疾病、门静脉血栓、手术相关出血的实践指南^[14]推荐：对于近期(<6个月)肝内细小亚分支的血栓或主干闭塞<50%的血栓可考虑暂不治疗，进行连续每3个月1次的影像学观察；对近期的主干完全或>50%闭塞的血栓，或肠系膜静脉血栓应抗凝治疗。2020年我国肝硬化门静脉血栓管理共识^[2]推荐的主要适应证为有症状的急性PVT、等待肝移植患者或血栓累及肠系膜静脉的患者。Baveno Ⅶ推荐的抗凝指征为：(1)近期完全或>50%闭塞的主干血栓，无论是否累及肠系膜上静脉；(2)有症状的PVT，无论血栓延伸范围大小；(3)等待肝移植者，无论血栓闭塞与否或延伸范围大小；(4)对主干闭塞<50%的患者，若在随访1~3个月出现进展或累及肠系膜上静脉应该考虑抗凝。由这些推荐可见对有症状的近期PVT和等待肝移植者的抗凝愈加明确，对无症状的近期PVT需根据闭塞情况、延伸范围、进展情况来评估，尚缺乏慢性PVT的研究数据。

2.2   疗程

2020年美国肝病学会实践指南建议咨询专家意见。2020年我国管理共识建议6个月抗凝治疗未达到血栓完全再通者，应尝试将疗程延长到12个月；在有肠系膜静脉血栓、肠道缺血或坏死病史、肝移植等待者、遗传性血栓形成倾向的患者中，应考虑长期抗凝治疗。Baveno Ⅶ推荐疗程如下：(1)抗凝应至少持续6个月或直至血管再通；(2)等待肝移植患者至血管再通后需继续抗凝；(3)其他患者血管再通后考虑继续抗凝，但要权衡预防血栓复发的益处和出血风险间的平衡。有研究^[6]报道停止抗凝后高达46.7%再发血栓，但目前缺乏不同疗程和疗效、安全性之间的相关性研究，需进一步探索不同抗凝药物在不同人群中的适宜疗程。

3肝硬化并发PVT中DOAC和传统抗凝药物的疗效及风险对比

DOAC在该病中的药物性肝损伤的发生率与华法令相似或更低，或比LMWH低^[15]，虽然一些研究^[15]报道了利伐沙班相关的急性肝损伤，包括肝细胞型、胆汁淤积型及混合型，但所有病例停药后肝功能均恢复。目前的证据^[16]提示尽管肝硬化本身已经存在肝损伤，但使用DOAC并不会进一步引起严重肝损伤。

因基线不同等原因导致各文献对DOAC在该病中的大出血率报道不一^[5, 17-22]，代偿期中多为0~8%，失代偿期中可高达20%，其中消化道出血多见(可占30%~100%)，致死性出血、颅内出血(0~2%)均偶见。程度的判断主要参考国际血栓和止血学会的定义：(1)大出血：致死性出血；重要脏器或部位(中枢神经系统、腹膜后、心包、眼内、关节内等)有症状的出血；血红蛋白降低2 g/dL或需要输注2 U以上的红细胞。(2)微出血：不符合大出血的其他出血。出现大出血时需要停用DOAC，及时使用拮抗剂及输血、补液，若为消化道出血，需及早行内镜检查和治疗^[2, 19]，其他部位予对症处理如机械压迫、填塞。微出血时可暂停或减量DOAC^[22]，并予对症处理，出血缓解后可恢复DOAC或使用半剂量。

PVT本身可增加肝硬化静脉曲张破裂出血和内镜治疗后复发风险，有文献^[23]阐述约30%出现静脉曲张破裂出血，且异位静脉曲张更常见，而有报道^[6-7]抗凝可降低静脉曲张破裂出血风险，可能与血栓溶解后改善了肝功能、提高了门静脉血流速度及降低了门静脉压有关，但活动性出血和高危食管胃底静脉曲张在许多研究中是被排除的，未排除的大多也进行了充足的一级或二级预防，故建议有效控制后再行抗凝。严重血小板减少症需要谨慎抗凝，但具体阈值尚有争议，Baveno Ⅶ提出血小板<50×10⁹/L时PVT和出血并发症的风险均增高，需要个体化分析。

目前研究^{[1, 3, 6, 17, 24-28]}提示DOAC在肝硬化并发PVT中的有效性不劣于或优于传统抗凝药物，且并未增加出血、死亡风险。其中Koh等^[1]通过Meta分析发现DOAC和维生素K拮抗剂(VKA)治疗的总体血栓再通率、大出血率和病死率分别是46%、7.9%和10.2%，DOAC的血栓再通率高于VKA(87.3% vs 44.1%)，而两者间的大出血风险、静脉曲张破裂出血风险、死亡风险均无统计学差异。Ng等^[25]通过Meta分析发现DOAC治疗的患者中79.5%获得了完全+部分血栓再通率，出血率为9.80%，其完全再通率优于LMWH或VKA或无治疗患者，部分再通率则未优于其他治疗，而出血和死亡风险及其他治疗相比均无统计学差异。Mohan等^[26]的Meta分析提示LMWH组、VKA组、DOAC组的治疗反应率为60.7%、66%、76.7%，出血率为7.2%、9.3%、7.9%，差异均无统计学意义，但DOAC组在治疗反应率的数值上大于另两组。

由于上述Meta分析的基础都以回顾性研究为主，大部分研究对象处于代偿期，且各研究的DOAC种类构成、剂量、疗程、终点定义存在差异，虽提示DOAC是有前景的替代药物，但该结论不适用于所有患者，尤其是失代偿期患者。对于门静脉部分或微小闭塞者是否需要抗凝存在争议，部分学者将其排除，部分学者则将其纳入，推测一方面认为其大多对预后无明显影响，部分可自行再通，另一方认为目前暂无准确可靠的预测模型来判断血栓将来是否进展，若无禁忌且风险可控时，抗凝可避免血栓进展造成的严重并发症，本文作者倾向前者，因有报道^[17]这部分患者血栓进展率仅1%，全体承担抗凝风险并不合理。另DOAC在大多研究中是同时纳入多个药物来整体分析的，独自的研究数据稀少，无法进行不同DOAC间的对比。

4不同DOAC在肝硬化并发PVT中的独立研究

4.1   利伐沙班

该药是目前研究最多的药物^[2-3]，既可治疗^[29]也可预防^[17-18]血栓形成，且提高了生存率。Hanafy等^[29]通过随机对照研究(实验组和对照组各40例，76例为脾切除术后)发现利伐沙班(10 mg/12 h)组在PVT完全再通率和部分再通率上均优于VKA组，分别是85% vs 45%和15% vs 0，并且获得更高的短期生存时间[(20.4±2.2)个月vs (10.6±1.8)个月]，上消化道出血率和病死率也低于VKA组，分别是0 vs 43.3%和0 vs 36.4%。Yao等^[18]通过随机对照研究(实验组和对照组各35例, 均为脾切除后或贲门周围血管离断术后)发现术后预防性抗凝治疗30 d并随访1年，利伐沙班(10 mg/d)组比LMWH+VKA组的PVT发生率低(48.6% vs 77.1%)，并且更好地改善了肝功能和凝血功能。Lv等^[17]通过前瞻性队列研究(396例，72%实施了经颈静脉肝内门体分流术)发现，长期使用利伐沙班(10 mg/d)或依诺肝素比VKA发生再次血栓的风险低，且生存率更高，并未增加出血风险。这些不同的研究使用不同剂量(10~20 mg/d)，研究对象大多为Child-Pugh A/B级的手术患者，缺乏非手术患者的前瞻性研究数据，同时也缺乏最佳药物剂量、疗程的探索。

4.2   其他DOAC

目前依度沙班、达比加群酯、阿哌沙班在该疾病中仅有少量回顾性研究和个案报道。Nagaoki等^[19]通过回顾性队列研究报道在肝硬化并发急性PVT中，抗凝6个月时依度沙班组(20例)的血栓体积从1.42 cm³减少至0.42 cm³，而华法令组(30例)从1.73 cm³增加至2.85 cm³，前者血栓再通率高于后者，且血栓进展率低于后者，分别为70% vs 20%、5% vs 47%，而两组消化道出血率(15% vs 7%)比较，无统计学差异。Williams等^[30]对2例拟行肝移植的PVT患者予达比加群酯抗凝，在术前停药及使用拮抗剂(idarucizumab)，虽1例有局部出血但可控，均成功渡过了围手术期，出院后随访均未发现血栓相关并发症。Dibiasi等^[31]也报道了1例阿哌沙班治疗的PVT患者成功渡过肝移植围手术期的个案。虽然其他DOAC的研究证据稀缺，但理论上也可能是合理的替代选择，达比加群酯因主要经肾脏排泄，理论上受肝功能影响小，可能在等待肝移植患者中存在优势。

5DOAC在失代偿期肝硬化并发PVT中的研究

目前对失代偿期患者研究较少。Noronha等^[4]在LMWH/VKA治疗PVT的前瞻性队列研究(80例)中发现，基线MELD评分是PVT再通率及非肝移植生存率的独立预测因子，MELD评分高(≥ 15)的患者获益更大。而Mort等^[20]通过回顾性研究(138例，67.4%为Child-Pugh B/C级)报道失代偿期肝硬化使用DOAC出血风险明显(32.6%)，年发生率为25.8%，主要是非静脉曲张性消化道出血(34%)，其次为腹膜后(14.9%)及鼻出血(12.8%)，且21%患者因出血中断了抗凝治疗，而各DOAC间中断率无统计学差异；大出血率(8%)和抗凝前低血红蛋白水平、Child-Pugh高评分、合并HCC有关，但经过治疗均得到控制，无患者因出血而死亡。Semmler等^[21]进行回顾性队列研究报道DOAC组(133例)和VKA/LMWH组(58例)自发性出血率(28.6% vs 19.0%)和手术操作相关出血率(11.7% vs 12.8%)无统计学差异；DOAC组中晚期慢性肝病患者抗凝12个月，Child-Pugh B/C级自发性出血率和大出血率均比Child-Pugh A级更高，分别是36.9% vs 15.9%，22% vs 5%，报道Child-Pugh分级是DOAC引起晚期慢性肝病大出血的独立相关因素，而原发性肝癌和静脉曲张与之无关。Naymagon等^[5]进行了一项回顾性研究，抗凝组(86例)和无抗凝组(128例)中Child-Pugh B/C级患者均占76%，发现抗凝组比无抗凝组的血栓再通率明显增高(69% vs 28%)，而大出血率和总生存率无统计学差异(20% vs 17%，83% vs 70%)，DOAC的安全性及有效性和传统抗凝药物相似。Huang等^[32]通过Meta分析发现在心房纤颤合并肝病患者中使用DOAC比华法令的大出血率低，减量DOAC后可进一步降低大出血率，其中部分患者为肝硬化失代偿期。

以上研究虽提示DOAC在肝硬化失代偿期中的出血风险较代偿期的大，但未高于传统抗凝药物，且也未高于无抗凝治疗，和原发性肝癌的相关性尚不能确定，且有望通过调整剂量来降低出血风险，同时改善血栓再通率。另拮抗剂可使药物安全更加有保障，但目前在我国的可及性有限，解决可及性问题将进一步推动该领域的进展。由于PVT在肝硬化失代偿期中的发生率更高，且对预后影响可能更明显，进一步开展相关的高质量研究意义重大。

6DOAC在肝硬化并发慢性PVT中的研究

慢性PVT目前并未纳入抗凝治疗指征，但有研究^{[1, 17, 22]}提示这部分患者使用DOAC也可获益。Ai等^[22]进行前瞻性队列研究，DOAC组(40例)使用利伐沙班(20 mg/d)或达比加群酯(150 mg，2次/d)，对照组(40例)无抗凝治疗，发现治疗组3个月和6个月时血栓完全+部分再通率均高于对照组，分别为12.8% vs 0，28.2% vs 2.6%，门静脉血流速度的增加也优于对照组，且总胆红素水平及Child-Pugh评分也得到改善，而两组出血率无统计学差异。Lv等^[17]的研究中90%患者为慢性PVT，在未行经颈静脉肝内门体分流术患者中，抗凝组比未抗凝组的3年累积血栓再通率高，分别为32.8% vs 12.1%。但本文作者推测慢性PVT也可能因是否形成海绵样变、有无症状、进展程度、Child-Pugh分级差异等而获益不同，可进一步设计前瞻性研究来验证。

7小结与展望

DOAC是肝硬化并发PVT的有前景的替代药物，据上述多项研究，其出血风险不应被过度担忧，本中心正在进行的利伐沙班治疗非门静脉海绵样变PVT的初步研究发现出血率为14.3%(1/7)，为轻微牙龈出血，减半量后缓解，与文献报道相符。但治疗前有条件时应行胃镜检查，并对高危静脉曲张进行预防治疗，也需与癌栓进行鉴别，因为后者预后差，并不推荐抗凝^[28]。由于目前国内外研究数据有限，以回顾性分析为主，仅有的少量小样本随机对照试验也存在缺陷，迫切需高质量研究来进一步了解DOAC在肝硬化并发PVT中的优选药物、剂量、适宜疗程，并发掘更多获益人群及增加拮抗剂的可及性。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.01.031

引证本文

王世美, 伍丽萍, 胡玲. 直接口服抗凝药物在肝硬化并发门静脉血栓中的治疗进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(1): 199-204.