Bluebird突破性基因疗法Lenti-D申请上市！改善致死罕见病CALD患者长期生存结局

肾上腺脑白质营养不良（adrenoleukodystrophy，ALD）是一种致命性、神经退行性、X连锁隐性遗传病，发病率 0.5/10 万～1/10 万，多见于年轻男孩儿，影响全球大约21000例男性新生儿。

ALD发病原因是ABCD1 基因突变导致其编码的肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）结构改变或功能缺失，造成患者体内的极长链饱和脂肪酸（VLCFA） 不能进入过氧化物酶体进行β-氧化， 从而在血浆和组织细胞中蓄积，导致线粒体功能障碍，氧化应激加剧，生物膜功能破坏，最终引起神经系统脱髓鞘和肾上腺皮质功能减退等病理变化。

脑型肾上腺脑白质营养不良（cerebral adrenoleukodystrophy，CALD）是ALD最为严重的一种形式。大约40%的ALD男孩儿会进展为CALD，大多数患者负责思考和肌肉控制的神经功能严重丧失，如果不加以治疗，则进展迅速，最终死亡。CALD表现为6种主要人体功能障碍（MFDs），包括沟通障碍、皮质盲（双眼视觉完全丧失）、胃管喂食、完全失禁、轮椅依赖、自主运动完全丧失，严重损害患者的独立生活功能。

ALD目前尚无特效疗法，异体造血干细胞移植（allo-HSCT）是当前临床上ALD的标准治疗方式，可以纠正VLCFA代谢紊乱、改善临床症状，提高长期生存率。但allo-HSCT需要早期治疗才效果明显，而且受限于患者骨髓配型供体难以获得，另外allo-HSCT带来的免疫排斥反应、移植相关死亡、移植物抗宿主病风险都显着增高。基因疗法被认为是ALD最有潜力的治疗手段。

10月2日，Bluebird宣布欧洲药品管理局（EMA）已经正式受理其基因疗法elivaldogene autotemcel ( Lenti-D？，Eli-cel)用于治疗脑型肾上腺脑白质营养不良（CALD）的上市申请。今年7月，Lenti-D进入了EMA人用药品委员会（CHMP）的加速审评通道，可以让其欧盟上市申请的审批周期从210天缩短至150天。Bluebird计划2021年中向FDA提交Lenti-D的上市申请。

此前，Lenti-D治疗CALD曾获得FDA和EMA授予的孤儿药资格，并且于2018年5月获得了FDA授予的突破性疗法（BTD）资格，于2018年7月获得EMA授予的优先开发药物（PRIME）资格。Lenti-D还获得过FDA的罕见儿科疾病治疗药物资格认定，如果获批上市，Bluebird可以获得一张价值超过1亿美元的优先审评券。

Lenti-D是从患者体内取出自体造血干细胞，在体外使用搭载人ABCD1基因的慢病毒转导修饰，然后回输给患者。功能基因在体内表达ALDP蛋白，就可以促进VLCFA降解，减轻其在大脑的积蓄。从FDA授予Lenti-D突破性疗法资格以及Bluebird此次向EMA提交上市申请所依据的II/III期ALD-102研究数据来看，Lenti-D对早期CLAD患者显示出了较好的延缓疾病进展的治疗潜力，且未见报道移植物抗宿主病、器官排斥或供体器官衰竭。

截至2020年1月，ALD-102研究共有32例患者接受Lenti-D治疗，中位随访时间为30个月（9.1~70.7个月），31例患者的神经功能评分稳定。需要特别指出的是，23例患者已经完成24个月随访，存活且无主要功能障碍（MRD-free）的比例达到87%（20/23）。这20例患者都继续进入到代号为LTF-304的长期随访研究中，其中14例已经完成至少4年的随访，10例已经完成至少5年随访。另外9例随访不足24个月的患者未表现出主要神经功能障碍。Bluebird还在开展一项代号为ALD-104的III期研究，评估CLAD患者先经过白消安和氟达拉滨清髓预处理后再接受Lenti-D治疗的疗效和安全性。

鉴于Lenti-D也是早期治疗效果更好，CALD的早期诊断很重要，因为在现有治疗条件下，患者的临床结局都取决于疾病发展的临床阶段。新生儿的ALD筛查是早期诊断以及成功治疗的关键因素。一旦新生儿被诊断患有ALD，定期进行MRI扫描以指示白质变化对于判断是否进展为CALD至关重要。

在美国，新生儿ALD筛查已经于2016年2月被列为推荐的通用筛查，目前在17个州和华盛顿特区均可进行，覆盖美国58％的新生儿。在美国境外，荷兰卫生已批准将ALD纳入其新生儿筛查计划。尽管大多数欧盟国家尚未实施ALD新生儿筛查，但是在这方面也在努力尝试推进。