慢性乙肝联合治疗1例及专家解析

　　2010版《慢性乙肝防治指南》（简称《指南》）在对慢性乙肝（CHB）抗病毒治疗的建议中，首次纳入了优化治疗理念，并建议对耐药患者应及时联合治疗，且应弃用序贯治疗。随后出台的《核苷类药物联合治疗专家建议》（简称《建议》）进一步细化了联合治疗建议，为优化核苷类药物（NA）治疗CHB提供了具有高度操作性的权威参考。全国多位专家通过对1例NA治疗24周应答不佳和1例聚乙二醇干扰素（PEG IFN）治疗应答不佳的CHB病例的精彩讨论，对以ADV为核心的联合方案在CHB临床实践中的重要性有了更深入的理解（图）。

　　病例一 24周应答不佳：早联合、不序贯

　　病史概要

　　患者为56岁男性，因乏力、纳差就诊。3年前发现乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，当时查丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常，未治疗。本次就诊查HBV DNA为5.6×107 copies/ml，查ALT为308 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为112 U/L。超声检查提示肝内回声增粗增强，肝穿活检病理提示为G3S2。

　　患者初始治疗选用了拉米夫定（贺普丁，LVD）100 mg/d，治疗24周复查HBV DNA为8.2×105 copies/ml，ALT为107 U/L。

　　此时如何处理，是等待还是积极干预？

　　《建议》认为，应答不佳是指经过一定时间的抗病毒治疗[LVD、替比夫定（LdT）和恩替卡韦（ETV）治疗24周，ADV治疗48周]后，患者HBV DNA下降超过2 log10 copies/ml，但仍高于国产试剂检测下限（1000 copies/ml）。因此，该患者属于应答不佳。

　　多项研究显示，24周是应答不佳干预的关键时机。早期应答不佳患者的远期病毒学应答率低，耐药率高。此时若不调整治疗，则可能延误病情甚至出现耐药。因此，对该患者应及时调整方案，而不是等待至病毒学反跳或生化学异常时才给予挽救治疗。

　　应如何调整治疗方案？是序贯ETV等强效药物，还是加用另一种NA联合治疗？

　　日本一项研究显示，LVD应答不佳患者即使无耐药发生，换用ETV后的病毒学应答率亦较低（50%），耐药率较高（17%）并产生多重耐药。而LVD加用ADV联合治疗可获得满意疗效。2011年亚太肝病研究学会（APASL）年会发布的一项研究显示，LVD 与ADV优化联合治疗48周时，82.9%的患者达到持续病毒学应答，ALT复常率为86.1%，HBeAg血清转换率为16.6%。《指南》基于大量的循证医学证据也指出， NA治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率，并强调治疗早期病毒学应答的重要性，提倡根据HBV DNA检测结果给予优化治疗。总之，对24周应答不佳者，序贯治疗因疗效欠佳且有多重耐药风险应予弃用；LVD联合ADV可获得较好疗效并预防耐药，不失为较好选择。

　　遗憾的是，该例患者当时换用了ETV（0.5 mg/d）治疗。治疗至72周时复查ALT正常，复查HBV DNA水平为1.1×104 copies/ml。

　　此时如何调整治疗？

　　可供选择的策略包括ETV加量至1 mg、ETV联合ADV、ADV联合LVD、换用PEG IFN治疗。

　　在作出下一步治疗决策时，应综合考虑疗效、安全性、循证证据和费用等多种因素。

　　该患者年龄较大，感染时间较长，换用ETV治疗24周后HBV DNA仅下降了1个对数级，提示可能存在预存耐药，或LVD治疗24周时可能已有耐药。大量研究显示，对耐药患者采用加药联合治疗的疗效优于换药治疗。一项针对82例LVD难治性患者（24周时HBV DNA大于105 copies/ml或出现耐药）的研究显示，对于LVD治疗24周应答不佳患者，序贯ETV治疗即使剂量增至1 mg疗效仍欠佳，累计治疗148周时，HBV DNA水平低于检测下限的比例仅为55%，3年累计耐药率高达35.9%。中国头对头研究结果与之一致，其结果显示，对LVD耐药患者采用LVD与ADV联合治疗，其病毒学和血清学应答、发生病毒学突破及耐药等均显著优于序贯ETV（1 mg)或其他序贯方案。在安全性方面，以LVD联合ADV的循证证据最充分，研究显示其安全性良好，无肌酐增高患者。且LVD与ADV联合方案的日治疗费用低于序贯ETV 1 mg和ETV联合ADV治疗。《指南》基于大量循证医学证据明确推荐，对LVD耐药患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用ADV联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生更少、临床结局较好。

　　至于换用PEG IFN治疗，因该患者为老年男性，非干扰素的最佳治疗人群，可能疗效欠佳，因此不宜选用。

　　将患者的治疗方案调整为LVD联合ADV（10 mg/d）后，120周时复查HBV DNA为 100 copies/ml，ALT正常，HBeAg转阴，并出现乙肝e抗体。

　　治疗体会

　　对应答不佳的CHB患者应积极主动干预，在临床上，可根据24周的HBV DNA水平决定下一步治疗方案；对应答不佳患者应尽早联合治疗，避免序贯。序贯治疗后疗效欠佳的患者仍可采用联合治疗方案。ADV与其他NA无交叉耐药，是联合治疗的核心用药。目前，LVD 与ADV联合方案的循证证据最充分，可提高疗效、减少耐药且安全性良好，是应答不佳患者的良好选择。

　　病例二 干扰素治疗应答不佳：联合ADV

　　病史概要

　　患者为29岁男性，因乏力3个月、加重7天就诊。既往体检发现HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性，当时肝功能正常，未行治疗。本次就诊时查HBV DNA 为4.3×107 copies/ml，ALT为190 U/L，肝穿病理为G3S2。肝脏超声检查未见异常。接受PEG IFNα-2a（每周180 μg）治疗，48周后查HBV DNA为1.3×105 copies/ml，ALT复常，HBsAg、HBeAg滴度下降，但HBeAg未消失。

　　此时如何处理？

　　可供选择的方案包括继续原治疗、换用NA、联合NA，及停药。延续原治疗进一步提高疗效的可能性低且费用昂贵；完全停药显然也不合适，因无法保证后续疗效，且患者最终达干扰素治疗停药标准的可能性不大；而换用NA单药治疗因疗效欠佳且现有循证证据较少，也非良好选择。

　　NA与干扰素联合治疗从机制看有较强互补性，干扰素可发挥免疫调节作用，增强机体对病毒的应答，NA则可直接强效抑制病毒复制，二者联用有助于提高疗效。《慢性肝炎联合抗病毒治疗专家共识》建议，对干扰素单药治疗无应答或应答不佳患者，可考虑联合除LdT外的其他NA治疗。

　　在几类NA中，目前仅干扰素与ADV联合方案有充分的循证证据显示其疗效确切且安全性良好。研究显示，PEG IFN联合ADV治疗48周，患者闭合环状DNA（cccDNA）水平下降99%，HBsAg滴度下降72%。另有研究显示，该联合方案治疗48周的HBsAg消失率和转换率分别达22%和17%。近期北京佑安医院的研究显示，PEG IFN与AVD联合治疗96周，HBsAg血清转换率为28%；另有研究显示，该联合方案较干扰素单药治疗可提高HBsAg阴转和血清学转换率。《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》（2010版）也明确指出，PEG IFN联合ADV治疗可降低肝细胞内cccDNA水平，提高HBsAg消失率和HBeAg血清学转换率，可能的机制为，ADV起效较慢，其降低HBV DNA的速度与PEG IFN 激发的体内免疫程度相匹配，故疗效叠加。在安全性方面，PEG IFN联合ADV治疗方案的各种不良反应发生率与干扰素单药治疗类似，未见肌酐升高报道。至于其他NA与PEG IFN联合治疗，或因临床研究未提示可提高疗效，或缺乏循证证据，或可能增加不良反应，故并不推荐。

　　该患者采用PEG IFN联合ADV（10 mg/d）治疗后36周时，检测HBV DNA低于1000 copies/ml，HBeAg滴度降低，为0.633 S/CO。

　　此时是否可以停药？

　　患者HBV DNA已阴转且HBeAg消失，干扰素疗程达84周，但未达到《指南》推荐的停药标准，不可能同时停用所有治疗。先停用ADV因循证证据不足且ADV疗程尚短，并不推荐。有研究显示，ADV治疗可耗竭细胞内的cccDNA，并降低HBsAg滴度，且临床研究显示，PEG IFN联合ADV治疗48周后停用PEG IFN，继续ADV维持治疗96周，疗效可稳定递增，HBeAg消失率、HBeAg转换率、ALT复常率和组织学改善率均逐步增高。故先停用PEG IFN，继续ADV维持治疗为宜。

　　治疗体会

　　PEG IFN治疗48周后应答不理想患者面临多种选择，其中，PEG IFN加用ADV可有效降低cccDNA，明显增加HBsAg转换率，疗效肯定，值得推荐。PEG IFN联合ADV治疗获得一定