PD-1联合疗法“大战”开启
2018-01-19 高嵩 健康点healthpoint
默沙东Keytruda联合疗法三期临床传来“捷讯”，总生存期及无进展生存期两项关键指标显着改善。这是2018年PD-1联合疗法在肺癌一线治疗领域首个好消息，之后阿斯利康、BMS也将陆续披露三期临床关键数据，“几家欢喜几家愁”，PD-1联合疗法在肺癌一线治疗领域的竞争已经走向白热化阶段。
默沙东Keytruda联合疗法三期临床传来“捷讯”，总生存期及无进展生存期两项关键指标显着改善。这是2018年PD-1联合疗法在肺癌一线治疗领域首个好消息，之后阿斯利康、BMS也将陆续披露三期临床关键数据，“几家欢喜几家愁”，PD-1联合疗法在肺癌一线治疗领域的竞争已经走向白热化阶段。
1月16日，默沙东（MSD）宣布其“明星”免疫疗法药物Keytruda参与的联合疗法，在名为KEYNOTE-189的关键晚期肺癌3期临床试验中取得积极结果。该疗法联合使用Keytruda、培美曲塞及顺铂或卡铂，用于晚期转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。
一线治疗是癌症治疗的靠前阶段，包括癌症患者的初次化疗及手术后的辅助化疗。而世界卫生组织（WHO）统计数据显示，2015年880万例死于癌症的患者中，死因排头的为肺癌，有169万例，非小细胞肺癌就占到80%以上。
也因此，各家药企毫不吝啬投钱研发非小细胞肺癌一线治疗，而以PD-1、PD-L1为靶点的新型肿瘤免疫治疗热度最高：百时美施贵宝（BMS）布局的Nivolumab及Yervoy的联合疗法，罗氏的Tecentriq、Avastin及化疗三项结合的疗法，阿斯利康的durvalumab与tremelimumab组合是其中的代表。
PD-1联合疗法“热度”虽高，但是研发之路从来不是一番风顺，Keytruda联合疗法可以说是2018年挺出头的第一匹黑马，其三期临床的积极结果对于默沙东而言是一剂“强心针”，但对于其他药企来说却是新一轮压力。目前PD-1联合疗法用于非小细胞肺癌一线治疗的竞争格局如何？各家的临床进展如何？Keytruda联合疗法的积极结果对于整个市场而言又有怎样的影响？
提振PD-1抗体研发市场
KEYNOTE-189是一项随机、双盲、使用安慰剂进行对照的临床三期试验，入组614例患者按照2：1的比例分配接受Keytruda、培美曲塞及顺铂或卡铂联合治疗及安慰剂、培美曲塞及顺铂或卡铂联合治疗。临床试验的结果表明，研究满足了总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）这两项主要终点（Primary Endpoint）。
根据独立数据监测委员会中期分析，“Keytruda＋培美曲塞＋铂类化疗”比单独使用“培美曲塞＋铂类化疗”显着延长了总生存期和无进展生存期。而Keytruda在这个药品组合中的安全性与之前观察到的情况一致，具体数据将在之后的医学会议上披露并移交监管机构审查。
单就Keytruda本身来说，在遭遇头颈癌三期临床试验失败、联合治疗多发性骨髓瘤出现严重不良反应、胃癌二线治疗三期临床试验失败之后，这次KEYNOTE-189临床试验的结果是难得的一次“胜利”。该消息披露后，默沙东股价周二开盘便上涨了5.1%。
而KEYNOTE-189 3期临床试验的积极结果，不仅是默沙东一家的“狂欢”，这一结果对整个PD-1抗体研发市场带来了新希望。
众多PD-1药物包括BMS旗下的Opdivo、罗氏旗下的Tecentriq在一些三期临床试验中被标准疗法甚至于安慰剂对照组追平，令很多人对于PD-1联合疗法本身产生了质疑，此次KEYNOTE-189临床试验的积极结果无疑能够一定程度提振市场信心。
其次，对于药品监管方FDA来说，这一结果也有一定意义。Keytruda、培美曲塞及顺铂或卡铂联合疗法用于晚期转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗在去年1月进行临床申请时，得到了FDA的加速审批。此次三期临床试验展现积极的结果，无疑是对FDA加速审批政策的正向回应。
最后，此积极结果对于晚期转移性非鳞状非小细胞肺癌症患者的意义最大。此前有很多人质疑组合疗法价值，而Keytruda联合疗法在3期临床中对于关键的总生存期和无进展生存期都展现出积极作用，对于联合治疗的思路也是正向鼓励。
PD-1联合治疗竞争白热化
虽然从市场大环境、监管方以及患者的角度，KEYNOTE-189临床试验积极结果都是利好消息，但对于其他在晚期肺癌治疗领域有所布局的药企来说，这却是2018年竞争白热化的“前哨”。
2016年8月5日，BMS公布用于非小细胞肺癌治疗的PD-1靶向药Nivolumab的数据，其在临床三期试验未显着改善无进展生存期，致使BMS股价暴跌16%，降至63.28美元。之后，2017年1月21日，BMS又宣布放弃申请加速审批Nivolumab/Yervoy联合疗法用于肺癌一线治疗。
BMS在肺癌一线治疗领域的探索不断遇阻。但BMS却越挫越勇，将在2018年上半年将公布Nivolumab与另一种免疫疗法Yervoy（ipilimumab）联合用于新近被诊断为非小细胞肺癌治疗3期临床试验数据，该项试验由2220名患者参与。
2017年7月31日，阿斯利康公布durvalumab及tremelimumab联合疗法在三期肺癌临床中期分析数据，结果显示联合疗法没有显着改善主要终点无进展生存期，消息披露后，阿斯利康的股价暴跌17%。而试验的另一个主要终点总生存期则要到2018年披露。
并非完全都是坏消息。罗氏制药在2017年11月宣布其非小细胞肺癌三联疗法在3期临床试验中显着延长了患者的无进展生存期（PFS），达到了共同主要临床终点。
尽管目前肺癌一线PD-1联合治疗仍在蹒跚前行，其最终能否顺利应用临床治疗仍存在很大不确定性，可以预见的是，肺癌一线PD-1联合治疗的竞争已经在走向白热化。
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