盘点2014年：那些“上头条”的药物

风头正劲篇

抗纤维化药物Esbriet和Ofev

美国食品和药品管理局（FDA）在十月批准了两种治疗特发性肺纤维化（IPF）的药物。一种是Esbriet（pirfenidone吡非尼酮），制造商是InterMune公司（现在是瑞士罗氏的一部分）。另一种是Ofev（nintedanib），制造商是德国的勃林格殷格翰，针对促进组织结疤的通路，延缓由IPF造成的肺功能下降。不过，两种药物一年的治疗费用都高达约95，000美元，这引起了人们的担心——保险公司是否会毫不犹豫地支付较轻症状IPF的治疗费用？

慢性肾病治疗药物GSC-100

加州圣迭戈的La Jolla Pharmaceutical在今年报道了一项积极的成果，他们为患有慢性肾脏疾病的病人提供了一种新的治疗选择——GSC-100。该药物可以抑制半乳糖凝集素-3（galectin-3），该蛋白的过度表达与器官衰竭和癌症有关。La Jolla在今年三月发布了其进行中的二期临床试验的结果，显示GSC-100治疗八周可改善肾脏功能。该药物的长期给药效果也正在试验测定中。

抗心脏衰竭药物LCZ696

今年八月，瑞士制药商诺华公司公布了其在研抗心脏衰竭药LCZ696的三期临床试验结果。该药物结合了缬沙坦（valsartan）和sacubitril，同时抑制血管紧张素受体和另一种使血管收缩的蛋白质。从超过8，000例患者的试验结果中来看，LCZ696显着降低心血管疾病患者的死亡率。在研究期间，使用血管紧张素转换酶抑制剂依那普利（enalapril）的慢性心脏衰竭患者，有16.5％死于心血管疾病；而使用LCZ696的患者只有13.3％死于心血管疾病，死亡率相对降低了20％。该药目前正处于FDA优先审查中。

登革热疫苗CYD-TDV

总部位于巴黎的赛诺菲巴斯德公司（Sanofi Pasteur）今年秋天宣布，在有超过20，000名儿童参加的第二个三期临床试验中，它的登革热疫苗CYD-TDV的有效率防护率接近61％。针对登革热的四种血清型，该疫苗的防护率介于42％至78％之间，其中，对1型和2型的防护率最低。该疫苗可帮助减少80％由登革热引起的住院治疗。赛诺菲巴斯德计划该疫苗在2015年后期上市。

PD-1阻断剂Keytruda和Opdivo

PD-1，即programmed death receptor-1，在体内可减弱T细胞应答。FDA在九月批准默克公司的单克隆抗体药物Keytruda（pembrolizumab）用于治疗对其他药物有耐药性的晚期黑色素瘤。Keytruda是第一个被批准的用于阻断PD-1的单克隆抗体药物。另一个由百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）生产的PD-1阻断剂Opdivo（nivolumab），作为对于包括黑色素瘤在内的多种癌症的突破性治疗方案，已经处于FDA的优先审查中。

慢性淋巴细胞白血病治疗药物Imbruvica

今年七月，FDA批准Imbruvica（ibrutinib）可以用于治疗新的适应症——慢性淋巴细胞白血病（CLL）。这种药物由加州的Pharmacyclics公司和新泽西州的Janssen Biotech制造，可以破坏在恶性B细胞中过度活跃的信号通路。三期临床试验数据表明（中位随访9.4个月），与另一种获准用于治疗CLL的药物ofatumumab相比较，Imbruvica可将疾病发展或死亡的风险降低78％。

利什曼病治疗药物Impavido

皮肤或粘膜利什曼病（leishmaniasis）是一种寄生虫感染，通过沙蝇叮咬传播，会引起包括呼吸困难和皮肤溃疡在内的多种症状。今年三月，FDA批准了第一个用于治疗该病的药物Impavido（miltefosine，米替福新）。这种由蒙特利尔Paladin Therapeutics生产的抗阿米巴药物，也拿到了FDA热带疾病优先审查凭证。Impavido也被批准用于治疗内脏利什曼病。

失眠治疗药物Belsomra

默克公司的Belsomra（suvorexant）在八月获得FDA批准用于治疗失眠。目前其他大部分治疗失眠的药物其机理是促进睡眠，Belsomra的机理却不同，它是一种orexin拮抗剂，作用的目标orexin是一种促进清醒的神经递质。

溃疡性结肠炎和克罗恩病治疗药物Entyvio

今年五月，武田制药（Takeda Pharmaceuticals）的Entyvio（vedolizumab）被批准用于治疗之前使用其他药物无效的溃疡性结肠炎和克罗恩病（Crohn's disease）。Entyvio是单克隆抗体，可阻断特定类型的T细胞上的整合素（integrin）使这种T细胞无法定位在肠道，在那里它们会导致慢性炎症并加重病情。

T细胞疗法

与诺华合作，宾夕法尼亚大学的研究人员在十月发表了T细胞疗法的试点研究结果，用于治疗小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）。这一疗法，已于今年七月获FDA的“突破状态”（breakthrough status），其原理是通过基因工程改造患者自身T细胞，使其能够识别白血病细胞中表达的蛋白CD19，然后把这些改造过的T细胞重新送入患者体内以治疗癌症。该试点研究包括30例患者，尽管以前患有难治性或复发性ALL，其中90％都获得了完全缓解。诺华寻求在2016年获得FDA批准。

原发性胆汁性肝硬化治疗药物Obeticholic acid

 Intercept Pharmaceuticals生产的obeticholic acid是一种胆汁酸类似物，用于原发性胆汁性肝硬化的治疗。早先公布的二期临床实验结果已经预示了该药物的良好前景，该公司股票随之上扬。今年四月，obeticholic acid的三期临床试验结果也已公布。obeticholic acid可以降低一种名为碱性磷酸酶的肝脏蛋白的血清水平，而碱性磷酸酶是器官损伤的一种特征标志分子。今年五月，obeticholic acid进入FDA快速审批通道。

丙型肝炎联合治疗药物Harvoni

Gilead公司的Harvoni合并了其丙型肝炎治疗药物Sovaldi（sofosbuvir）和一种名为ledipasvir的新的抗病毒药物。Harvoni于十月获得批准，是第一个被FDA批准用于丙型肝炎联合治疗的药物。三个不同的三期临床试验结果显示，在总共1，500例患者中，有94-99％的患者血液中没有再检出丙型肝炎病毒。

治疗难辨梭状芽孢杆菌感染的FMT胶囊

Fecal matter transplant (FMT)，是将健康者的粪便移植入肠道受感染的患者，让健康者的粪便中存活的有益菌群抑制患者体内有害细菌的滋生。通常通过鼻管导入肠道，价格昂贵。美国马萨诸塞州总医院发明了一种替代方案，含有冰冻粪便物质的FMT胶囊。临床试验结果表明，20名复发性难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile）感染患者中，18名被治愈，没有腹泻等症状。这一结果证明了FMT胶囊是一种前景光明的治疗方案。

抗生素Dalvance

 今年五月，Durata Therapeutics生产的抗生素Dalvance（dalbavancin，万星），成为第一个用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（acute bacterial skin and skin structure infections， ABSSSIs）的FDA“合格传染病产品”（qualified infectious disease product， QIDP)。QIDP认证，一般都颁给那些治疗能威胁生命的感染的抗生素。Dalvance的工作原理是阻止ABSSSIs病原菌（比如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）的细胞壁合成。在两项临床试验的近1300患者中，Dalvance清除了90％的金黄色葡萄球菌导致的皮肤或软组织感染。

前途未卜篇

阿尔茨海默氏症治疗药物crenezumab

今年七月，罗氏宣布在一项二期临床试验中，其旨在清除β淀粉样蛋白（β amyloid）的抗体药物crenezumab，并不能改善阿尔茨海默氏症（Alzheimer's disease）患者日常功能或减缓认知功能减退。不过，在一个症状较轻患者的子集中，认知功能减退的症状减少了23.8％。这一结果鼓励罗氏对具有阿尔茨海默氏症遗传易感性的患者进行进一步的临床试验。

PARP抑制剂olaparib

 Poly-ADP-ribose polymerase (PARP)抑制剂最初虽然未能给卵巢癌患者带来改善，但对于那些有BRCA基因突变的患者，PARP抑制剂有可能再获机会——阿斯利康（AstraZeneca）报道其PARP抑制剂olaparib可延长这类特殊病人的无进展生存期。尽管该结果令人鼓舞，但在七月FDA还是拒绝了olaparib的加速审批请求。正在进行的一项三期临床试验的结果，将决定olaparib是否能获得批准。

可吸入胰岛素制剂Afrezza

根据FDA的风险评估和管控计划（Risk Evaluation and Mitigation Strategy），该机构在六月批准了可吸入胰岛素制剂Afrezza。不过，Afrezza的制造商MannKind公司，必须向医疗保健机构明确该药物可能引起急性支气管痉挛的风险，而且还需要进行其它风险的测试，包括对儿童患者的影响。该药物预计在2015年年初上市。

抗埃博拉病毒治疗

在史上最严重的埃博拉病毒爆发之后，几家公司正竞相成为最先拿出可行疗法的领头羊。加州的Mapp Biopharmaceutical制造了ZMapp单克隆抗体混合物，不过该药物除了动物实验和人类特许使用（compassionate use）之外，目前还没有更多进展。比尔和梅琳达·盖茨基金会和美国陆军传染病医学研究所正在努力帮助提高ZMapp的可用性。在加拿大，Tekmira Pharmaceuticals一直在开发一种名为TKM-Ebola的RNA干扰药物，该药被允许在埃博拉患者中增加使用。北卡罗莱纳州的药物开发商Chimerix同时正在测试抗病毒药物brincidofovir，至少有两名来自两项二期临床试验的美国患者接受了该药治疗，并通过人道主义组织无国界医生（Doctors Without Borders）在几内亚和利比里亚进行测试。

假肥大型肌营养不良症治疗药物Translarna

今年，第一个对因治疗假肥大型肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy， DMD）的药物Translarna获得欧洲药品管理局（EMA）的有条件批准。Translarna促进DMD患者的正常dystophin蛋白合成，而dystophin的无义突变可导致DMD。药物的制造商——新泽西州的PTC Therapeutics公司报告说，Translarna减缓了患者行走能力的衰退。欧洲药管局要求PTC Therapeutics先完成验证性的三期临床试验，然后才能为DMD患者提供Translarna。

行将落幕篇

用于治疗严重脓毒症的白蛋白

白蛋白曾被用做血压和炎症调节剂加入严重脓毒症患者的静脉输液中，其安全性和疗效一直备受争议。今年四月，一个意大利研究小组发表的一项研究结果平息了这一争论。与仅使用标准静脉注射液相比，尽管在28天内每天使用白蛋白被认为是安全的，但其并未降低器官衰竭发生率、减少重症监护时间或降低死亡人数。

动脉粥样硬化治疗药物darapladib

今年五月，葛兰素史克（GSK）报告说，其治疗动脉粥样硬化的候选药物darapladib在有15，000例患者参与的研究中，未能在慢性冠心病患者中预防心脏不良事件。darapladib抑制脂蛋白相关磷脂酶A2，该酶被认为可在动脉粥样硬化斑块中加剧炎症。

神经氨酸酶抑制剂

今年四月，Cochrane Collaboration公布了一项对神经氨酸酶抑制剂治疗流感效果的全面回顾。包括罗氏的Tamiflu（达菲，oseltamivir，奥司他韦）和葛兰素史克的Relenza（乐感清，zanamivir，扎那米韦）都是神经氨酸酶抑制剂。该回顾包括了107项随机安慰剂对照试验，结果表明无论达菲或乐感清都不能减少流感的并发症。有意思的是，罗氏随后在其网站上发表声明表示，“从根本上不同意”Cochrane有关达菲的结论。

他汀类药物

今年五月，两项试验都没能证明他汀类药物可以改善慢性阻塞性肺疾病（COPD）或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）病人的预后。该前瞻性试验显示，默克的Zocor（舒降之，simvastatin，辛伐他汀）对慢性阻塞性肺疾病，以及阿斯利康的Crestor（rosuvastatin，瑞舒伐他汀）对急性呼吸窘迫综合征，与安慰剂对照都没有效果。

mGluR5拮抗剂

九月，经过两项二期临床试验，罗氏终止了其治疗脆性X综合症药物开发项目。这两项临床试验旨在测试mGluR5（metabolic glutamate receptor 5）拮抗剂RG7090的安全性和有效性，均未能达到主要和次要的期望指标。诺华的mGluR5拮抗剂mavoglurant（AFQ056），其二期和三期临床试验的结果也不理想。