《自然》子刊：机器学习提升心肌梗死诊断新方法

高灵敏度的心肌肌钙蛋白检测能够快速评估具有提示急性心肌梗死症状的患者。这些途径现在被国家和国际临床实践指南推荐，但有一些重要的局限性。首先，他们对所有患者使用固定的肌钙蛋白阈值，而不考虑年龄、性别或已知会影响心脏肌钙蛋白浓度的合并症。其次，它们是基于特定的时间点进行连续检测的，这在繁忙的急诊科中很难始终如一地应用。第三，他们仅根据肌钙蛋白阈值将患者分为低、中、高风险心肌梗死，而不考虑其他重要信息，如症状发作时间或心电图结果。

最后，尽管这些途径在排除心肌梗死方面表现良好，但识别出患有心肌梗死的患者更具挑战性，并且第99百分位诊断阈值的表现在男性和女性、老年患者和合并疾病的患者中不一致。

近日，一组研究团队在杂志Nature medicine上发表了一篇题为“Machine learning for diagnosis of myocardial infarction using cardiac troponin concentrations”的文章。在这项研究中，作者使用机器学习方法将心肌肌钙蛋白指标和临床特征结合起来，并开发了一个临床决策支持系统，称为急性冠状动脉综合征诊断和评估(CoDE-ACS)，该系统使用机器学习模型来计算单个患者心肌梗死的概率。然后从外部验证了CoDE-ACS的诊断性能，并将其与指南推荐的途径进行了比较，以证明它如何在临床实践中使用。

图片来源：Nature medicine

受试者信息

衍生队列共由10,038例患者组成，诊断结果已预先指定，包括所有确诊为1，4b或4c型心肌梗死的患者，在入院期间没有st段抬高。模型分别在出现心肌损伤和无心肌损伤的连续患者中进行训练，心肌损伤指心肌肌钙蛋白I浓度高于性别特异性的第99百分位参考上限。在6239例和3799例出现心肌损伤和无心肌损伤的患者中，分别有3094例和132例患者在连续心肌肌钙蛋白检测后最终确诊为1型、4b型和4c型心肌梗死。

心肌肌钙蛋白阈值的诊断性能

在没有心肌损伤的患者中，小于5 ng /L的排除阈值的阴性预测值为99.6。在出现心肌损伤的患者中，性别特异性的第99百分位参考上限的阳性预测值为49.4。在所有亚组中存在显著的异质性，在年龄大于65岁、女性和缺血性心脏病和肾功能受损的患者中，阳性预测值较低(如下图)。

性别特异性第99百分位心肌肌钙蛋白阈值的阳性预测值

图片来源：Nature medicine

模型的训练和内部验证

将XGBoost模型整合进CoDE-ACS临床决策支持系统，此整合系统将会计算一个分数(0-100)，对应于单个患者的心肌梗死概率。CoDE-ACS模型将心肌肌钙蛋白与年龄、性别、症状出现时间、胸痛、已知的缺血性心脏病、高脂血症、心率、收缩压、Killip分级、心电图上的心肌缺血、肾功能和血红蛋白结合起来进行决策。

在没有心肌损伤的患者中，CoDE-ACS评分低于3分符合预先设定的诊断表现标准，阴性预测值为99.5，敏感性为90.2。在心肌损伤患者中，CoDE-ACS评分为61分或以上符合我们预先设定的诊断表现标准，阳性预测值为80.1，特异性为83.4。当心肌肌钙蛋白第一次连续测量被纳入模型时，在无心肌损伤的患者中，小于3分被鉴别为低概率心肌梗死的患者，阴性预测值为99.5，敏感性为95.5，而在心肌损伤的患者中，大于61分被鉴别高概率心肌梗死的患者，阳性预测值为82.5，特异性为80.1。

外部验证

外部验证队列包括10,286例可能存在心肌梗死的患者(中位年龄60岁，35%为女性)。在8,664例和1,622例就诊时有或无心肌损伤的患者中，经过连续心肌肌钙蛋白测量后的最终诊断分别为1,032例和267例心肌梗死。CoDE-ACS模型的鉴别性很好，曲线下面积为0.953，连续检测时曲线下面积为0.966(如下图)。

外部验证队列中CoDE-ACS评分的诊断性能

图片来源：Nature medicine

CoDE-ACS与心肌肌钙蛋白阈值进行比较

在外部验证队列的10286例患者中，共有1299例(13%)最终诊断为心肌梗死。当对心电图上没有心肌缺血但症状发作时间超过3小时的患者，在出现症状时阈值小于5 ng/L时，排除比例为27%(10,286人中2,819人)，阴性预测值和敏感性分别为99.7 和98.3。当在就诊时应用性别特异性的第99百分位诊断阈值时，纳入的比例为16%(10,286人中有1,622人)，阳性预测值和特异性分别为63.6 和93.4。

在外部验证队列中，61%的患者CoDE-ACS评分小于3分，被鉴别为低概率，阴性预测值为99.6，敏感性为97.9。CoDE-ACS评分高于61分的患者为鉴别为高概率，阳性预测值为75.5，特异性为97.1。2969例(29%)患者CoDE-ACS评分为3-60，建议对其进行连续检测。当合并任何时间点心肌肌钙蛋白的第一次连续测量时，CoDE-ACS评分低于3分和高于61分的患者分别确定了1172例(11%)和490例(5%)患者为低概率和高概率。总的来说，这导致72%的患者被确定为低概率患者，阴性预测值为99.6，敏感性为97.5；15%的患者被确定为高概率患者，阳性预测值为71.3，特异性为95.1(如下图)。

CoDE-ACS的外部验证结果。图片来源：Nature medicine

根据CoDE-ACS评分对结果进行分层

1年后，外部验证队列中有144例(1.4%)死于心脏原因，317例(3.1%)死于任意原因。与就诊时被CoDE-ACS识别为中概率或高概率的患者相比，低概率心肌梗死的患者在30天内(心源性死亡率:0.1 vs 0.5和1.8%;全因死亡率:分别为0.1vs 0.9和2.0%)以及1年后(心源性死亡率:0.3 vs 2.8和4.2%;全因死亡率:1.1 vs 6.1和6.7%)的心源性死亡率和全因死亡率较低(如下图)。

心源性死亡和全因死亡率的累积发生率

图片来源：Nature medicine

总结和讨论

虽然指南建议心肌梗死的诊断采用固定的心肌肌钙蛋白阈值，但肌钙蛋白浓度受年龄、性别、合并症和症状发作时间的影响。为了提高诊断水平，作者开发了机器学习模型，将心肌肌钙蛋白浓度与临床特征相结合，计算CoDE-ACS评分(0-100)，该评分对应于个体心肌梗死的概率。模型的外部验证结果显示，CoDE-ACS对心肌梗死的鉴别效果较好，与固定的心肌钙蛋白阈值相比，具有相似的阴性预测值以及更高的阳性预测值。使用CoDE-ACS作为临床决策支持系统有可能减少住院率，并对患者和卫生保健提供者有重大好处。

有几个局限性需要考虑。首先，CoDE-ACS模型使用来自单一制造商的高灵敏度心肌肌钙蛋白I检测进行了训练和验证。鉴于不同制造商的心肌肌钙蛋白检测方法没有标准化，CoDE-ACS将需要重新培训和验证其他检测方法。其次，确认偏误可能部分解释了CoDE-ACS模型的优异性能，因为它们包含了心肌梗死诊断不可或缺的特征。第三，评估参与者大多数是白人，因此无法评估诊断表现在不同种族群体中是否一致。