反复发热为哪般？让他没想到的是，发热竟然是基因突变引起的

“医生，我父亲得这个疾已经快3年了，曾经看了很多医院，一直搞不清楚什么原因，该怎么办呀……”章先生的女儿陪同他走进某医院风湿科诊室。

这三年，章先生几乎在和各种病痛作斗争：发热、眼部红肿、左踝结节、肺炎、以及耳廓和鼻梁红肿。在一家医院，医生觉得章先生得的是复发性多软骨炎。但是，经过对症治疗后，章先生非但没有好转，还逐渐出现了严重的贫血和血小板减少。

去年年底，章先生因为昏迷而进入ICU气管插管。勉强捡回一条命后，章先生依然反复发热，血象也不见好转。单纯的复发性多软骨炎无法解释当前的所有情况，在整个诊治过程中，多家医院各科医生都感到十分棘手，病因始终不明确。是治疗力度不够，还是背后有什么奇怪的疾病在作祟？章先生的病成为了一个不解之谜。

中老年男性、血细胞减少、双耳复发性多软骨炎、多种自身炎症性疾病的表现，这些关键词指引着大家将思路转向2020年新发现的疾病，难道是它？

时间就是生命。风湿科主任为了明确诊断为章先生安排了基因检测。基因检测结果提示章先生存在显著的体细胞突变，章先生确诊为VEXAS综合征。

医生介绍，VEXAS综合征是一种UBA1基因体细胞突变引起的成年起病的炎症性疾病，在2020年12月，《新英格兰医学杂志》首次描述了这一类疾病。VEXAS代表血细胞空泡（vacuoles）、E1酶（E1 enzyme）、X连锁（X-linked）、自身炎症性（autoinflammatory）、体细胞突变（somatic）。

结合国内外前沿报道及本科室在免疫治疗领域丰富的临床经验，医生为章先生制定了激素+托法替布+甲氨蝶呤的治疗方案。经过1个月治疗后，章先生顺利出院。

UBA1突变

VEXAS综合征是一种由造血干细胞中UBA1编码泛素激活酶的基因的蛋氨酸体细胞突变引起，导致催化缺陷的UBA1亚型表达。临床表现为中老年男性起病的自身炎症性疾病，反复发热、血细胞减少（以大细胞性贫血为主，可合并血小板减低）、髓系和红系前体细胞特征性的空泡、骨髓增生异常、中性粒细胞性皮病、肺部炎症、软骨炎和血管炎，对治疗反应欠佳。大部分患者符合某种自身炎症性疾病（如复发性多软骨炎、Sweet综合征、结节性多动脉炎、巨细胞动脉炎等）和（或）血液系统疾病（如骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤等）的标准。

诊断

临床特征

VEXAS综合征患者通常表现为全身炎症性疾病伴不明原因发热，病变还可能累及肺、皮肤、血管和关节等器官/系统。大多数患者可能表现为结节性多动脉炎、复发性多软骨炎等其他炎症性疾病的特征性临床体征。

实验室检查

实验室检查中VEXAS综合征患者，血清炎症标志物水平升高，包括肿瘤坏死因子、白细胞介素-8、白细胞介素-6、干扰素诱导蛋白-10、干扰素-γ和C反应蛋白。此外，VEXAS综合征患者还存在先天性免疫信号通路的异常激活。这些指标的升高有助于进一步支持VEXAS综合征的诊断。

基因检测

基因检测是确诊VEXAS综合征的关键，确定是否存在VEXAS综合征相关的基因突变。

治疗

目前尚无针对VEXAS综合征的持续有效标准治疗方案。基于目前对VEXAS综合征病理机制的认识，提出了两种治疗策略：靶向和根除UBA1突变细胞以及阻断炎症级联反应1。

靶向和根除UBA1突变细胞：常用药物有阿扎胞苷，还有造血干细胞移植，但应在疾病早期进行。

阻断炎症级联反应：常用糖皮质激素及改善病情抗风湿药（DMARDs），其中DMARDs包括传统合成DMARDs（csDMARDs）、生物制剂DMARDs（bDMARDs）及靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。

参考资料：

[1] Grayson PC, Patel BA, Young NS. VEXAS syndrome. Blood.2021,137(26):3591-3594.

[2]Barba T, Jamilloux Y, Durel CA, et al. VEXAS syndrome in a woman.Rheumatology (Oxford). 2021,60(11):e402-e403.

[3] Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic mutations in UBA1 and severe adult-onset autoinflammatory disease. N Engl J Med. 2020;383(27):2628-2638.

[4] 张越,王化泉. VEXAS综合征的研究进展[J]. 中华医学杂志,2022,102(36):2895-2898. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20220305-00464.

[5] 李鸿斌VEXAS综合征与自身免疫性疾病  中华临床免疫和变态反应杂志