PD-1免疫治疗效果冰火两重天，可能是这些基因发生突变了！

免疫检查点抑制剂是靶向药之外最为重要的治疗手段，可以延长很多癌症患者的生存期。但是大部分使用免疫治疗的患者都会耐药，肿瘤病灶增大或出现了新的转移灶。尽管我们对靶向药的耐药基因突变研究的很清楚，但是对免疫治疗耐药的基因突变有啥？目前还不是很清楚。

下面这个研究通过使用免疫治疗的肺癌患者来开展研究，通过比较用免疫治疗之前和之后样本基因突变，以此来判断看看患者的基因突变有什么，是否有什么治疗办法和对策。

图片来源：参考文献

一、肺癌使用PD-1耐药后基因突变有啥？

这是一项看看刊登在国际学术期刊的一篇研究，通过对82个非小细胞肺癌患者用PD-1前后进行研究，主要分析用PD-1之前和PD-1耐药后肿瘤全面的基因组分析、免疫表型等等。

PD-1免疫治疗耐药之后基因突变情况

如上面的图示，在27.8%的免疫治疗患者中发现了特定的耐药基因突变，其中包括STK11、B2M、APC、MTOR、KEAP1和JAK1及JAK2的获得性功能丧失突变，但是在对照组里没有这些基因突变。这里的丧失突变是指因为基因突变而让基因失去了之前的功能。

化疗、靶向和免疫三种治疗的基因突变

上面的这个图示会更加清楚的展示化疗、靶向、免疫这三种治疗的基因突变情况，其中图的最下面一行是基因拷贝数变异。另外将免疫治疗耐药前后的样本进行比较发现，肿瘤内淋巴细胞、CD3e1和CD8a1细胞显著减少。而且免疫细胞与PD-L1之间的距离在增加，两者之间的相互结合也显著减少。

总体来说免疫治疗导致的耐药比较复杂，并不是咱们说的直接第一代靶向药耐药换三代，三代靶向药耐药后换第四代。而是需要明确患者的耐药基因突变，只有找到了具体的耐药原因，后面的路才能更好地走下去。

二、讨论和启发

上面的这些内容可能会让大家有了初步的概念，那就是PD-1耐药之后，新长出来的肿瘤病灶里，应该可以测出来相关的耐药基因突变。但是我们不建议大家去测，或盲目地去检测基因以发现免疫治疗耐药的原因，因为我们看上面的内容会发现，其实大部分患者的PD-1耐药基因突变没有办法，没有后面的靶向药治疗办法。所以没必要去花费那个钱，当然如果您第一次基因检测是阴性的，啥基因突变也没找到，那就需要详细测一个基因以发现可能的驱动基因，寻找靶向药的治疗机会，如果之前检测到的突变基因就没靶向药，那么完全没必要做后面的检测了。

癌度的这个文章对使用MRD的患者可能有帮助，比如说患者想要通过手术切除的早期肿瘤病灶，穿刺的肿瘤组织样本做MRD检测，为了提升手术的完整病理切除，所以患者在手术之前用了PD-1抑制剂进行新辅助治疗，此时基因突变结果就有意义，比如如果存在容易导致PD-1耐药的基因突变，那么就需要提前做好准备，尽量以PD-1联合化疗进行新辅助治疗，手术之后则可以通过MRD的检测，为后面免疫治疗是否开始耐药了提供思路。

参考文献：

Biagio Ricciuti, MD, PhD., Genomic and Immunophenotypic Landscape of Acquired Resistance to PD-(L)1 Blockade in Non–Small-Cell Lung Cancer, Journal of Clinical Oncology, 2024