多基因或复杂疾病的基因治疗

基因治疗是一种利用核酸药物治疗疾病的方法，它涵盖了基因补充、基因替换、基因沉默以及基因编辑等方面的技术。相较于传统药物，基因治疗提供了一种病因治疗的新途径，旨在不仅缓解症状，还能实现治疗基因的持久表达，最终预防、治疗甚至根除疾病。

近年来，基因治疗领域取得了显著进展，多种基因治疗药物获得了批准。最初，基因治疗主要用于治疗遗传性疾病和癌症，尤其是那些罕见的单基因遗传病。然而，随着对疾病发病机理理解的加深，基因治疗的应用也扩展到了多基因或复杂疾病。

多基因或复杂疾病往往涉及多个基因和环境因素，它们通常在生命后期才会显现症状，与出生时即可观察到症状的单基因遗传病形成鲜明对比。因此，针对多基因或复杂疾病的治疗不应仅限于治疗临床症状，还应着眼于早期识别易感人群，实施基因预防和治疗。

在心血管疾病中，表观遗传学机制如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA在疾病病理过程中起着重要作用。目前，针对表观遗传调控通路的治疗干预措施正处于临床前或临床试验阶段，提供了疾病管理的新途径。在外周血管疾病中，治疗性血管生成成为关键治疗策略之一，例如利用FGF进行的试验，以及使用腺病毒作为载体携带VEGF cDNA的实验。

在治疗复杂疾病方面，CRISPR-Cas9技术展现了巨大潜力。尽管目前CRISPR-Cas9在阿尔茨海默病中的应用主要集中在动物模型阶段，但其通过建立更符合人类病理的模型，为研究疾病机制和探索潜在治疗提供了工具。例如，一项正在进行的1/2期开放标签研究（NCT03634007）正在评估通过鞘内给药表达人载脂蛋白E2（APOE2）的AAVrh.10基因转移载体治疗APOE4纯合子阿尔茨海默病患者的疗效。同时，神经生长因子（NGF）作为一种具有神经保护作用的内源性神经营养因子，也是阿尔茨海默病基因治疗的一个目标。

在治疗多基因或复杂疾病方面，基因治疗的应用有望覆盖更广泛的患者群体。目前，基因治疗在单基因疾病和肿瘤方面展现出了巨大的前景，而将其扩展到多基因疾病，则需要更多研究以识别易感人群，实施早期预防和治疗。随着基因治疗技术的发展，未来有望更好地管理乃至治愈多基因或复杂疾病。

参考文献：

Wu T, Hu Y, Tang LV. Gene therapy for polygenic or complex diseases. Biomark Res. 2024 Sep 4;12(1):99. doi: 10.1186/s40364-024-00618-5. PMID: 39232780; PMCID: PMC11375922.