盘点：氟喹诺酮的功与过

喹诺酮类药物（4-quinolones），又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类较新的合成抗菌药。这类药物抗菌谱广、抗菌力强、口服吸收好，组织浓度高，与其他抗菌药物无交叉耐药性，不良反应相对较少等特点，已经成为治疗细菌感染性疾病的主要药物。 

最早应用的如萘啶酸（nalidixic acid）和吡哌酸（pipemidic acid），仅用于泌尿道和肠道感染，因疗效差、耐药性发展迅速，应用日趋减少。80年代合成的4-氟喹诺酮类如环丙沙星、氧氟沙星等由于具有广谱、口服有效、副作用较少、耐药性还未大量产生等优点，发展迅速，临床广为使用，代表了特别重要的治疗进展。随着喹诺酮类药物的广泛应用，细菌对这类药物的耐药性也迅速产生与传播。 

一、抗菌机制

喹诺酮类和其他抗菌药的作用点不同，是能作用于细菌的脱氧核糖核酸(DNA)而对细菌染色体造成不可逆损害的一类药物。它们以细菌的脱氧核糖核酸（DNA）为靶。细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状（称为超螺旋），使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶，喹诺酮类妨碍此种酶，进一步造成细菌DNA的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。它们对细菌显示选择性毒性。当前，一些细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传布。本类药物则不受质粒传导耐药性的影响，因此，本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性。 

喹诺酮类是主要作用于革兰阴性菌的抗菌药物，对革兰阳性菌的作用较弱（某些品种对金黄色葡萄球菌有较好的抗菌作用）。目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的第三代产品。 

二、喹诺酮类的分类：

喹诺酮按发明先后及其抗菌性能的不同，分为一、二、三、四代。

第一代喹诺酮类，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、少部分变形杆菌有抗菌作用。具体品种有萘啶酸（Nalidixic acid）和吡咯酸（Piromidic acid）等，因疗效不佳现已少用。

第二代喹诺酮类，在抗菌谱方面有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用。吡哌酸是国内主要应用品种。此外尚有新恶酸（Cinoxacin）和甲氧恶喹酸（Miloxacin），在国外有生产。因副作用仍较大，故目前除吡哌酸偶用外，其他已淘汰。

第三代喹诺酮类的抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强。主要有诺氟沙星。尚有氧氟沙星（Ofloxacin）、左氧氟沙星、培氟沙星（Perfloxacin）、依诺沙星（Enoxacin）、环丙沙星（Ciprofloxacin）等。本代药物的分子中均有氟原子。因此称为氟喹诺酮。

第四代喹诺酮类与前三代药物相比在结构上修饰，结构中引入8-甲氧基，有助于加强抗厌氧菌活性，而C-7位上的氮双氧环结构则加强抗革兰阳性菌活性并保持原有的抗革兰阴性菌的活性，不良反应更小，但价格较贵。对革兰阳性菌抗菌活性增强，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强，对典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌以及结核分枝杆菌的作用增强。多数产品半衰期延长，如加替沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫昔沙星。　　

三、共性：

1.抗菌谱广 尤其对需氧的革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用。某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。  

2.口服吸收良好，体内分布广，可进入大多数药物不能进入的骨、关节和前列腺组织等。血浆蛋白结合率低，血浆半衰期相对较长。部分以原形经肾排泄，尿药浓度高，部分经由肝脏代谢。  

3.不良反应少，耐受良好。常见恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕。偶有抽搐等精神症状，停药可消退。所有氟喹诺酮类由于在未成年动物可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀，故不应用于青春期前儿童或妊娠妇女。  

4.适用于敏感病原菌（如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肠道革兰阴性杆菌、弯曲菌属和淋病奈氏菌等）所知泌尿感染、前列腺感染、淋病、呼吸道感染、胃肠道感染及骨、关节、软组织感染。

5.喹诺酮类自身很少产生耐药性，而且因该类药物结构和作用机制不同，与其他多种抗菌药物间没有交叉耐药性，有利于其他抗生素联合用药。 

根据一项系统回顾和meta分析，氟喹诺酮类药物可作为经验性治疗细菌性角膜炎首选。 比利时鲁汶大学眼科的Marie-Sophie Hanet博士及其同事在12月的《加拿大眼科杂志》Canadian Journal of Ophthalmology 上发表其研究成果。

原始出处：

Marie-Sophie Hanet,et al. Fluoroquinolones or fortified antibiotics for treating bacterial keratitis: systematic review and meta-analysis of comparative studies. Can J Ophthalmol 2012 Dec;47(6):493-9. 

四、不良反应有：

1.胃肠道反应：恶心和其他不适。

2.中枢反应：头痛、头晕、睡眠不良等，并可致精神症状；由于本类药物可抑制γ-氨基丁酸（GABA）的作用，因此可诱发癫痫，有癫痫病史者慎用；

3.可影响软骨发育，故孕妇及未成年儿童慎用。

4.有时有皮疹等过敏反应。

5.长期大量使用可致肝损害。

可产生结晶尿，尤其在碱性尿中更易发生。

总的说来，本类药物的不良反应在所有几大类抗生素中是比较轻微的。但是，早在2015年11月FDA顾问委员会就建议，对喹诺酮类抗菌药严重副反应风险的警示。使用喹诺酮类抗菌药（如环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星）治疗的患者反馈该药物具有严重副作用，如周围神经病变、肌腱断裂、重症肌无力恶化、中枢神经系统影响、光毒性、超敏性、QT间期延长和尖端扭转。这引起了FDA的高度关注。 

2015年，药品安全与风险管理咨询委员会和抗菌药物咨询委员会就开会讨论，关于喹诺酮类抗菌药在治疗一些疾病（如单纯尿路感染、急性细菌性鼻窦炎、慢阻肺患者慢性支气管炎感染急性发作(ABECB-COPD)）的副作用。

使用喹诺酮类抗菌药（如环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星）治疗的患者反馈该药物具有严重副作用，如周围神经病变、肌腱断裂、重症肌无力恶化、中枢神经系统影响、光毒性、超敏性、QT间期延长和尖端扭转。

原始出处：

Alyssa Navarro. Fluoroquinolones Need Stronger Warnings About Side Effect Risks, Says FDA Panel TECH TIMES.2015.

2016年5月份FDA最终发出限制氟喹诺酮类使用安全警告：治疗鼻窦炎、支气管炎、单纯性尿路感染时，只有在没有其他可供选择方案的情况下，才能使用氟喹诺酮类药物。

FDA在安全审查中发现氟喹诺酮类药物（片剂、胶囊和注射剂）可能存在肌腱、肌肉、关节、神经和中枢神经系统的致残性和潜在的永久性不良反应。FDA要求所有氟喹诺酮类药物标签和用药指南更新指定的信息。

我国的CFDA也在2013年就氟喹诺酮类产品的说明书进行了修订，增加了严重不良反应的说明。

原始出处：

FDA recommends limiting use of fluoroquinolones. Healio.May 12, 2016. 

现在，我们就细数一番氟喹诺酮类药物的“罪状”。 

1-增加主动脉瘤或夹层风险

氟喹诺酮类药物与胶原降解相关，这些抗生素的使用提高人们对相关的更严重的胶原性疾病安全性的关注，包括主动脉瘤和主动脉夹层。本研究的目的是调查氟喹诺酮治疗和显影的主动脉瘤和主动脉夹层的风险之间的关系。

使用氟喹诺酮类药物增加了主动脉瘤和主动脉夹层的风险。虽然这些都是罕见的事件，但医生应了解与氟喹诺酮类药物治疗相关可能的药物安全风险。 

这项来自台湾的研究涉及近15万人。对1477例主动脉瘤或主动脉夹层患者，以及匹配的147700名对照患者的分析表明，目前使用氟喹诺酮类药物会增加主动脉瘤或夹层风险风险（RR=2.43；95％Cl，1.83-3.22）；既往使用着的风险减弱但仍存在（RR=1.48；95％Cl，1.18-1.86）。敏感性分析侧重于主动脉瘤和夹层需动手术，也表现出与目前氟喹诺酮类使用相关的风险增加，但增幅并不显显著（倾向指数调整后RR，2.15；95％Cl，0.97-4.60）。

原始出处：

Chien-Chang Lee,Meng-tse Gabriel Lee,Yueh-Sheng Chen,et al.Risk of Aortic Dissection and Aortic Aneurysm in Patients Taking Oral Fluoroquinolone.  JAMA Intern Med. 2015.10.5 

2-警告视网膜脱离风险

2013年加拿大卫生部根据近100万人的流行病学调查结果发布警告：口服氟喹诺酮类药物可能会导致患者视网膜脱离！

原始出处：

Mahyar Etminan,et al. Oral Fluoroquinolones and the Risk of Retinal Detachment. JAMA. 2012;307(13):1414-1419. 

3-增加糖尿病患者严重低血糖症危险

台湾一项涉及近8万人的研究表明，糖尿病患者同时口服氟喹诺酮类抗生素罹患严重低血糖症的风险较高。不同类型的氟喹诺酮类抗生素所致低血糖症的危险性不同，此种相关性最常见于莫西沙星。

原始出处：

1.Chou HW, Wang JL, Chang CH, Lee JJ, Shau WY, Lai MS.Risk of Severe Dysglycemia Among Diabetic Patients Receiving Levofloxacin, Ciprofloxacin, or Moxifloxacin in Taiwan. Clin Infect Dis. 2013 Aug 14.

2.Fluoroquinolones Up Risk for Severe Dysglycemia in Diabetes. 

4-增加永久性周围神经病变风险

2013年FDA宣布：口服或注射氟喹诺酮类抗生素有产生永久性周围神经病变的危险。该病变可在应用氟喹诺酮类抗生素治疗的任何时间发生，并在停药后持续数月至数年或呈持久性的改变。

原始出处：

FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection. 

5-增加急性肾病风险

CMAJ上一项对1292例急性肾病患者和12 651例对照患者的研究表明，口服氟喹诺酮类药物会导致急性肾病风险翻倍；其中环丙沙星的风险最高，其次为莫西沙星。既往使用氟喹诺酮类药物不会增加该风险。此外，同时使用口服氟喹诺酮类和肾素-血管紧张素系统阻断剂，急性肾功能衰竭风险增加4.5倍！

原始出处：

Steven T. Bird,et al. Risk of acute kidney injury associated with the use of fluoroquinolones.  CMAJ.2013 June 3. 

6-重症肌无力加重

FDA曾通过不良事件病例报告数据库（AERS）以及文献分析，对氟喹诺酮类药物和重症肌无力加重的关联性进行了评估：重症肌无力患者使用氟喹诺酮类药品时可导致重症肌无力加重。 

7-其他不良反应

包括消化道不良反应（如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等）、光敏反应、影响儿童骨和软骨发育、肝毒性等。 

美国食品药品监督管理局(FDA)近期宣布将更新氟喹诺酮类药物的包装警示，包括说明氟喹诺酮类药物不应用于常规呼吸道感染或非复杂性泌尿系感染的治疗，除非无其他合适的替代药物。

为何强调上述警示是基于几个重要问题？ 

上个世纪80年代，氟喹诺酮被称为“神奇的药物”。当时我们有环丙沙星，可口服使用治疗铜绿假单胞菌，同时有效治疗金黄色葡萄球菌感染，即使是深部骨感染。随着时间的进展，这类药物又有新的成员加入，如左氧氟沙星和莫西沙星等。然而，很多其他药物（如trovafloxacin，lomefloxacin及其他）因严重的毒性反应被淘汰。观察门诊处方氟喹诺酮治疗非复杂性泌尿系感染及呼吸道感染的研究发现，在过去的几年，氟喹诺酮的使用仅有轻度减少。由于氟喹诺酮的广泛使用，我们正面临很多难题如病原体耐药。由于广泛耐药，不再推荐氟喹诺酮用于治疗淋病。由于大肠杆菌对此类药物的耐药日益严重，因此也不再推荐氟喹诺酮作为非复杂性膀胱炎的常规一线治疗药物。   

另一个问题是，过去数年发现，其他的氟喹诺酮类药物与许多不良反应相关，包括难辨梭状芽孢杆菌感染（与很多其他抗生素相比）、肌腱病、关节病、QT间期延长、视网膜疾病以及中枢和周围神经系统毒性的风险增加。尽管没有经过系统的分析，但是这些不良反应时有报告。但是，FDA目前认为，由于潜在的无法逆转或永久存在的不良反应，这些药物不应作为一线治疗的选择。  多年来很多感染科医生除顾虑抗生素耐药外，他们敲响了警钟，认为这些药物不应在门诊使用，也不应用于普通的上呼吸道感染（如支气管炎或鼻窦炎）或泌尿系感染。  

为何这些药物仍然广泛使用？

人们认为（可能也是事实）氟喹诺酮仍然非常安全。显然，随着药物关注度的增加，尤其在不良反应方面，我们不应将这些广谱药物用于治疗那些本应使用窄谱抗菌药进行针对性治疗的疾病。 

FDA更新了这些药物的警示。对于某些疾病减少上述广谱抗菌药的使用可能是值得的，并且可能使某些患者获益，如合适的情况下避免使用抗生素，或使用针对性的抗菌药治疗，如指南中推荐的鼻窦炎、支气管炎、支气管炎加重及泌尿系感染的治疗。  

原始出处：

Paul G. Auwaerter. Fluoroquinolones Not First Line: FDA Advisory Reinforces Standard Practice in Ambulatory Care. Medscape.2016 June 02. 

建议:

（一）医务人员应按照药品说明书的指导处方氟喹诺酮类药品，严格掌握适应症，详细了解药品的用法用量、禁忌症、注意事项、不良反应、药物相互作用、特殊人群用药等信息，合理使用氟喹诺酮类药品。  

（二）药品生产企业应当加强药品不良反应监测，及时修订氟喹诺酮类药品的产品说明书，更新相关的用药风险信息如不良反应、注意事项等，以有效的方式将氟喹诺酮类药品的风险告知医务人员和患者，加大合理用药宣传，最大程度保障患者的用药安全。 

有关通报氟喹诺酮类药品不良反应的问答  

1、常用氟喹诺酮类药品都有哪些？  答：我国上市的氟喹诺酮类药品包括诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、依诺沙星、司帕沙星、克林沙星、加替沙星、芦氟沙星、托氟沙星、那氟沙星、司氟沙星、吉米沙星等。  

2、氟喹诺酮类药品主要治疗哪些疾病？  答：氟喹诺酮类药品抗菌谱广，尤其对需氧的革兰氏阴性菌有较强的杀灭作用，对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌也有较好的抗菌活性，某些品种对结核分枝杆菌、支原体、依原体及厌氧菌也有作用。适用于敏感病原体所致的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、胃肠道感染以及关节、软组织感染等。  

3、氟喹诺酮类药品引起周围神经病变有何特点？  答：周围神经病变是氟喹诺酮类药品已知的不良反应，但是最近国内外的不良反应监测数据表明，氟喹诺酮类药品引起的周围神经病变可能是不可逆转的。周围神经病变在使用氟喹诺酮药物治疗后很快就会发生，通常在几天之内，在一些患者中，尽管已经停用氟喹诺酮，症状却可以持续超过一年。周围神经病变未显示与治疗的时间或患者的年龄有相关性，其发生率也尚不明确。  如果患者出现周围神经病变的症状，如疼痛、灼烧感、刺痛感、麻木感、和/或虚弱或其他感觉方面的改变如轻触感、疼痛感、温度感觉、位置感觉和震动感觉等，应停用氟喹诺酮，替换为其他的非氟喹诺酮类的抗菌药物。除非继续使用氟喹诺酮治疗的效益大于风险。  

4、重症肌无力患者使用氟喹诺酮类药品有什么特别的风险？  答：来自国内外的不良反应监测数据和文献研究表明，患者在使用抗菌药物的时候导致重症肌无力加重，而且，在动物和体外模型诱导重症肌无力实验中，氟喹诺酮类药品表现出神经肌肉阻断作用。所有氟喹诺酮类药品都有神经肌肉阻断活性并可能加剧重症肌无力患者肌无力症状，重症肌无力患者使用此类药物可能导致死亡或需要辅助呼吸。重症肌无力患者应慎用。  

5、糖尿病患者使用氟喹诺酮类药品有什么特别的风险？  答：一些最近的上市后不良反应监测数据和和研究表明，氟喹诺酮类药品的几个品种可能影响糖尿病患者的血糖控制。在2013年8月发表的一项大样本研究分析了台湾78433例接受过抗生素治疗的糖尿病患者的病历资料，对比了在服用氟喹诺酮类抗生素或大环内酯类抗生素30天内由于低血糖症和高血糖症在急诊就诊或住院的风险。研究发现，与使用大环内酯类抗生素相比，使用氟喹诺酮类药品的糖尿病患者出现低血糖症和高血糖症的比例更高。  糖尿病患者使用氟喹诺酮类药品出现血糖异常可能是氟喹诺酮类药品的类反应，不同的氟喹诺酮类药品发生低血糖的风险会有所不同。医生在给糖尿病患者处方氟喹诺酮类药品时应考虑这些风险，谨慎处方。若患者出现恶心、呕吐、心悸、出汗、面色苍白、饥饿感、肢体震颤、一过性晕厥等现象，应考虑患者出现血糖紊乱的可能性。  

6、使用氟喹诺酮类药品应注意些什么？  答：医生应按照药品说明书的指导处方氟喹诺酮类药品，严重掌握适应症，详细了解药品的用法用量、禁忌症、注意事项、不良反应、药物相互作用、特殊人群用药等信息，合理使用氟喹诺酮类药品。建议药品生产企业加强药品不良反应监测，及时修订氟喹诺酮类药品的产品说明书，更新相关的用药风险信息如不良反应、注意事项等，同时以有效的方式将氟喹诺酮类药品的风险告知医务人员和患者，加大合理用药的宣传力度，最大程度地保障患者的用药安全。