J Clin Invest 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心张浩/刘一为教授团队揭示心脏供体年龄对移植效果影响的机制

对于终末期心力衰竭患者，心脏移植是终极治疗手段。然而，随着心血管疾病发病率的逐年攀升，等待心脏移植的终末期心力衰竭患者逐年增多，从而造成心脏供体短缺的窘境。已有研究表明，使用大于40岁的心脏供体会导致移植后受体的死亡率增加，然而其潜在机制尚不十分明确。此外，如果严格限制心脏供体的年龄则会进一步加重目前心脏供体的短缺。

近日，国家儿童医学中心(上海)、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心胸外科在国际医学综合性权威期刊《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation)以封面文章发表了题为“Cirbp suppression compromises DHODH-mediated ferroptosis defense and attenuates hypothermic cardioprotection in an aged donor transplantation model (高龄供体心脏中Cirbp的表达下降削弱了DHODH介导的铁死亡防御，进而减弱了移植过程中低温的心肌保护作用)”的最新研究成果，揭示了高龄供体心脏移植效果不良的背后原因。

首先，研究人员利用大鼠心脏移植模型模拟了临床上从获取供体心脏到低温保存到最后移植的全过程，发现高龄大鼠供体心脏移植后出现心功能的明显下降，结合转录组学测序数据发现高龄供体心脏相较于年轻供体心脏在移植过程中发生了明显的铁死亡。进一步的研究发现，使用铁死亡抑制剂可以减轻高龄供体心脏移植后的心肌损伤，提示恶化的心肌细胞铁死亡是高龄供体心脏移植后心脏损伤加重的重要原因。

临床上心脏移植过程中常使用低温保护离体的供体心脏，因此研究人员推测可能是高龄供体心脏的低温保护效果受损导致其移植后的心脏损伤。已有研究报道，冷休克蛋白是低温发挥细胞保护作用的核心蛋白，因此研究人员对转录组测序数据中的冷休克蛋白进行了分析，发现其中冷诱导RNA结合蛋白(CIRBP)在高龄供体心脏中显著下降。进一步的研究提示，高龄供体心脏中由于转录因子SP1表达下降导致了CIRBP的表达降低，这一结论进一步在人类供体心脏组织标本中得到了验证。

为了明确CIRBP是否在心脏移植中的低温心肌保护中扮演关键角色，研究人员构建了CIRBP敲除大鼠。研究人员分别使用CIRBP敲除年轻大鼠和野生型年轻大鼠供体心脏进行移植，结果显示CIRBP敲除后年轻供体心脏的低温心肌保护作用同样会被削弱，其在移植后出现了严重的心脏损伤，心肌细胞铁死亡水平显著增加伴随心功能的明显下降。这些结果提示，CIRBP在心脏移植中的低温心肌保护中发挥重要作用。

接下来，研究人员通过心肌原位注射AAV9病毒过表达高龄大鼠供体心脏的CIRBP，然后分别使用过表达CIRBP的高龄大鼠供体心脏和野生型大鼠供体心脏进行移植，结果显示CIRBP过表达显著减轻了高龄大鼠供体心脏移植后的心肌损伤，其在移植后的心脏功能显著提高，铁死亡水平明显降低。

分子机制上，研究人员发现CIRBP的敲除引起心脏移植后心肌铁死亡通路的激活，结合蛋白质组学数据和分子实验证实了CIRBP可以结合其下游靶点二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的mRNA并促进其翻译。DHODH是铁死亡防御系统中的重要蛋白，其可以促进辅酶Q10的还原进而抑制细胞铁死亡。CIRBP敲除后导致DHODH介导的铁死亡防御被削弱，进而导致供体心脏在移植过程中的铁死亡水平增加。因此，这些结果提示高龄供体心脏中CIRBP的表达降低抑制了DHODH的表达，造成了移植过程中的心脏铁死亡水平上升和心脏损伤加重。

最后，研究人员发现在心脏停搏液中增加CIRBP的激动剂可明显降低高龄供体心脏移植过程中的铁死亡水平，改善移植后的心脏功能。

综上所述，本研究阐明了高龄供体心脏移植效果欠佳的原因，强调了供体心脏中CIRBP在心脏移植的低温心肌保护作用中扮演了关键角色。此项研究对于改善高龄供体心脏移植效果和扩大供体心脏的年龄选择标准具有重要的临床意义。

上海儿童医学中心张浩教授和刘一为副研究员为本文共同通讯作者。上海儿童医学中心朱奕帆博士、姜晨煜博士和上海交通大学医学院何牮副研究员为本文共同第一作者。该研究受到国家自然科学基金、上海市科学技术委员会、上海市卫生健康委员会和上海市地方高水平大学创新研究团队的资助。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/175645