Resmetirom治疗NASH的三期临床（MAESTRO-NASH）成功
2022-12-19 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海
2022年12月19日，Madrigal Pharmaceuticals宣布Resmetirom治疗NASH的三期临床MAESTRO-NASH达到主要终点和关键次要终点。
2022年12月19日，Madrigal Pharmaceuticals宣布Resmetirom治疗NASH的三期临床MAESTRO-NASH达到主要终点和关键次要终点。
此前II期研究结果于2019年发表在Lancet上，见：Lancet：Resmetirom治疗非酒精性脂肪性肝炎II期临床效果显著。在2020年III期临床试验时，曾一度受到疫情影响，不过初步结果也喜人，见：3期临床新数据证明：THR-β激动剂Resmetirom可显着降低NASH患者的肝脏脂肪和纤维化程度
此次发布的是III期MAESTRO-NASH 试验，符合 MAESTRO-NASH 资格要求的患者按 1:1:1 的比例随机接受 resmetirom 80 mg、resmetirom 100 mg 或安慰剂，每天口服一次。研究终点为双主要终点，即NASH 消退，NAS（NAFLD 活动评分）减少≥2 分，纤维化没有恶化，或者纤维化减少 1 分，NAS 没有恶化。 任一主要终点的实现被认为是成功的试验结果。 一个关键的次要终点是降低 LDL-C。
参加 MAESTRO-NASH 研究的所有患者（总共多达 2,000 名）在最初的 52 周治疗期后继续接受治疗长达 54 个月，以累积和测量肝脏临床结果事件，包括活检进展为肝硬化（52 周和 54 个月）和肝脏失代偿事件，以及全因死亡率。
主要分析 NASH 人群（ITT，安全人群）中 966 名随机患者的基线特征在治疗组之间是平衡的，包括年龄 57 (10)（平均值 (SD)）、女性 56%、白人 89%、西班牙裔 21%、 BMI 36 (7) kg/m2，2 型糖尿病 67%，高血压 78%，血脂异常 71%，甲状腺功能减退 13%，FibroScan，千帕 (kPa) 13 (7)，CAP 348 (38)，MRI-PDFF 18% ( 7), FIB-4 1.4 (0.7), ALT 55 (32) IU, AST 41 (23) IU, LDL 99 (40) mg/dL, 甘油三酯 188 (132) mg/dL, 血红蛋白 A1C 6.6 (1) % , 精灵 9.8 (0.9)。 药物包括 49% 的他汀类药物、14% 的 GLP-1 激动剂和 14% 的 SGLT2 抑制剂。 基线肝活检纤维化评分包括 F3 (~60%)、F2 (~35%)、F1B (~5%)（主要分析人群），其中 84% 的 NAS ≥5，基于整个研究的独立初级病理读片和两位中央病理学家进行评估。
主要结果：
- 接受 resmetirom 80 mg 和 100 mg 治疗 52 周后，NASH 缓解率分别为 26% 和 30%，而安慰剂组为 10%。
- 对于肝纤维化，分别有 24% 和 26% 的 resmetirom 80 mg 和 100 mg 患者以及 14% 的安慰剂患者观察到纤维化改善 ≥ 1 级且 NAFLD 活动评分 (NAS) 没有恶化（两种剂量 p <0.0001）
- 纤维化改善至少一个阶段，NAS 没有恶化（80 毫克和 100 毫克分别为 p=0.0002 和 <0.0001）
- 在降低 LDL-C 的次要终点中，resmetirom 80 mg 和 100 mg 导致降低 12% 和 16%，而安慰剂组增加 1% (p<0.0001)
- 对 NASH 生物标志物和成像的多重积极影响
- Resmetirom 在 MAESTRO-NASH 研究中安全且耐受性良好，与 3 期 MAESTRO 试验的总体安全性一致，扩大了大型安全性数据库
52周双主要终点和24周关键次要终点的结果
| Primary Endpoint | Resmetirom 80 mg (n=316) |
p-value | Resmetirom 100 mg (n=321) |
p-value | Placebo (n=318) |
|||
| NASH resolution (ballooning 0, inflammation 0,1) with ≥2-point reduction in NAS and no worsening of fibrosis | 26% | <0.0001 | 30% | <0.0001 | 10% | |||
| ≥1-stage improvement in fibrosis with no worsening of NAS | 24% | 0.0002 | 26% | <0.0001 | 14% | |||
| Key Secondary Endpoint | ||||||||
| LDL-C lowering (24 weeks) | -12% | <0.0001 | -16% | <0.0001 | 1% | |||
Madrigal 拟提交新药申请，寻求加速批准 resmetirom 用于治疗非肝硬化 NASH 伴肝纤维化。
另外，该公司目前正在进行 NASH resmetirom 的四项 3 期试验，包括MAESTRO-NASH, MAESTRO-NAFLD-1, MAESTRO-NAFLD-OLE, MAESTRO-NASH-OUTCOMES.
MAESTRO-NASH 即是本次发布的III期临床研究。
MAESTRO-NAFLD-1 于 2019 年 12 月启动，为期 52 周的多中心、随机、安慰剂对照 resmetirom 3 期研究在 1,200 多名 NAFLD（假定为 NASH）患者中完成，已经完成双盲组和开放标签 100mg治疗臂。 早期（代偿良好）NASH 肝硬化患者的另一个开放标签积极治疗组正在进行中。 主要终点是评估 resmetirom 的安全性和耐受性。
MAESTRO-NAFLD-OLE是一项单独的 52 周 3 期临床试验，即 MAESTRO-NAFLD-1的开放标签扩展研究，还正在进行。
MAESTRO-NAFLD-1 研究中，患者以 1:1:1:1 的比例随机接受每日一次的resmetirom 80 毫克、resmetirom 100 毫克、安慰剂双盲组或resmetirom 100 毫克的开放标签臂。 MAESTRO-NAFLD-1（与 MAESTRO-NASH 不同）不包括肝活检，代表“真实世界”的 NASH 研究。 具有 3 种代谢危险因素的患者通过历史肝活检或非侵入性技术记录为 NASH 或 NAFLD。 MAESTRO-NAFLD-1 使用无创措施，旨在提供增量安全信息以支持 NASH 适应症，并提供有关临床相关关键次要疗效终点的额外数据，以更好地表征resmetirom对心血管和肝脏相关疾病的潜在临床益处。 达到了主要安全终点和几个关键的次要终点，包括 LDL-C、载脂蛋白 B 和甘油三酯降低以及 MRI-PDFF 确定的肝脂肪减少。 评估了其他次要和探索性终点，包括肝酶、FibroScan 和 MRE 评分以及其他 NASH 生物标志物的减少。
来自 MAESTRO-NASH 52 周前 1,000 名患者部分的数据，以及来自 MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE、2 期和 1 期数据的数据，包括安全参数，将构成潜在子部分的基础 H 向 FDA 提交加速批准 resmetirom 用于治疗 NASH。
2022 年 8 月，Madrigal 启动了 MAESTRO-NASH-OUTCOMES，这是一项随机双盲安慰剂对照研究，对大约 700 名早期 NASH 肝硬化患者进行了研究，以无创监测肝功能失代偿事件的进展。 预计一个积极的结果将支持 resmetirom 用于非肝硬化性 NASH 的完全批准，可能会加快完全批准的时间表。 此外，这项研究有可能支持瑞美替罗在代偿良好的 NASH 肝硬化患者中的额外适应症。
Resmetirom为一款THR-β选择性激动剂。
图：Resmetirom化学结构
下图为一些公布的结果：
Resmetirom可以减少肝脏脂肪、下调纤维化生物标志画、降低甘油三酯、LDL、ApoB等。
二期临床中，Resmetirom已经表现出强大的治疗潜力。
此次公开数据的三期临床表明，Resmetirom两个剂量NAS下降超过2分的比例都显著超过安慰剂组，至少一个阶段纤维化改善比例都显著超过安慰剂组，关键次要终点LDLC的下降显著超过安慰剂组。
虽然，NASH领域一直认为是研究黑洞，但是近年来屡有进展。针对NASH的多个靶点，包括FXR，ASK1，THR-β，LXL2，PPAR等，均有一定的进展，见下图：
随着NASH的机制越来越明确，未来会呈现更为激烈的竞争。此前相关研究：
FDA授予辉瑞Ervogastat/Clesacostat用于非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的快速通道资格
Efruxifermin (EFX) 治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，FDA授予其“快速通道资格”
J Hepatol：MRG15可能是非酒精性脂肪肝炎的新潜在靶点
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