索马鲁肽挑战NASH初获成功，过半患者NASH消除症状

NASH是脂肪在肝脏中过度积累形成的一种慢性进行性肝病，由于患者在早期不会显露出明显症状，所以被称为“沉默的杀手”。与糖尿病、癌症等跨越了百年甚至千年的疾病相比，NASH是一种非常“年轻”的疾病，只有四十岁龄。由于人类认识它的时间比较短，再加上NASH发病机制并不明确，临床上尚无有效治疗NASH的药物，其医疗需求远未得到满足。在研药物靶点主要有PPARα/δ、法尼酯X受体（FXR）、CCR2/CCR5等。科学家们在开发药物的过程中遭遇了许多挫折和失败。目前尚无批准的有效治疗药物。

索马鲁肽为胰高血糖样肽-1（GLP-1）受体激动剂，GLP-1是一种诱导胰岛素分泌的激素。目前它有两种剂型，每周一次的注射剂型（商品名为Ozempic）已在2017年获得FDA批准治疗2型糖尿病。为提高疗法依从性和获得更好长期效果，诺和诺德公司继而开发了索马鲁肽的口服剂型Rybelsus，已于2019年9月获得FDA批准。Ozempic在今年还获得批准，降低糖尿病患者的心血管风险。

GLP-1受体激动剂索马鲁肽（semaglutide），在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的2期临床试验中获得积极结果，与安慰剂相比，在不加剧肝脏纤维化的情况下，显著消除患者的NASH组织学症状。

在这项含安慰剂对照的2期临床试验中，总计320名NASH患者被分为4组，分别接受不同剂量的索马鲁肽皮下注射和安慰剂的治疗。这项研究的主要终点为消除NASH组织学症状，同时不加剧肝脏纤维化。试验结果表明，所有剂量的索马鲁肽治疗与安慰剂相比，都显著改善消除NASH症状的患者比例。其中，接受最高剂量索马鲁肽治疗组的患者中，58.9%患者的NASH症状得到消除，安慰剂组这一数值为17.2%。

索马鲁肽治疗NASH的临床试验设计和结果

同时，接受索马鲁肽治疗的患者在肝纤维化指标方面也得到了改善，转氨酶等肝功能指标也得到了显著改善。

索马鲁肽目前还在一项2期临床试验中，与吉利德科学（Gilead Sciences）公司的在研疗法乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂firsocostat和法尼醇X受体（FXR）激动剂cilofexor联用，治疗NASH患者。这项试验有望近期获得结果。而诺和诺德使用索马鲁肽治疗肥胖症的STEP临床项目也将在未来几个月开始汇报结果。确实，此前研究认为索马鲁肽对体重的控制作用相当不错，见报道：Lancet：索马鲁肽减肥效果显著，其作用优于多种降糖药物，见报道：Lancet Diabetes Endo：索马鲁肽对血糖控制和体重减轻的效果优于度拉糖肽

索马鲁肽治疗肥胖症的临床研究项目

诺和诺德公司首席科学官Mads Krogsgaard Thomsen博士在第一季度财报的电话会议上表示，该公司正在准备开展3期临床试验，检验索马鲁肽治疗NASH的效果。“索马鲁肽有望成为未来治疗NASH的基石。”他说。

梅斯医学专家认为，NASH象老年性痴呆一样，是公认的研发黑洞，大量药物在这个领域失败，或仅仅取得生物标志物的改善，而非临床改善。索马鲁肽是一种新的尝试。这也可能拓宽人们对降糖药物新的认知。降糖药物从降糖获益外，衍生至心血管获益，使得SGLT2i大获成功，索马鲁肽若能在3期试验中在NASH中成功，可能极大拓宽降糖药物的边界。

其它在NASH中的研究结果：

3期临床新数据证明：THR-β激动剂Resmetirom可显着降低NASH患者的肝脏脂肪和纤维化程度

A3腺苷受体激动剂Namodenoson，治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的II期研究成功

J hepatology：Emricasan在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝硬化合并门脉高压中患者中的疗效

继HIV、乳腺癌后 leronlimab向NASH发起挑战！

Ocaliva符合NASH引起的肝纤维化患者III期试验的主要目标

Intercept向美国FDA提交奥贝胆酸治疗NASH的新药申请

中国国家医疗产品管理局（NMPA）已接受1类药物ASC41联合ASC40治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）的临床试验申请。

参考资料：
[1] Novo’s Nash play takes shape. Retrieved May 6, 2020, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/novos-nash-play-takes-shape
[2] Novo Nordisk Investor Presentation. Retrieved May 6, 2020, from https://www.novonordisk.com/content/dam/Denmark/HQ/investors/irmaterial/investor_presentations/2020/20200323_Q1%202020%20roadshow%20presentation_final.pdf