男性使用甲氨蝶呤对生育有不良影响吗？

近期《Fertility and Sterility》杂志发表了一篇题为《Methotrexate and fatherhood：What’s the risk?》的文章，旨在讨论甲氨蝶呤和男性：风险到底是什么？

甲氨蝶呤是一种公认的细胞毒性药物，用于治疗自身免疫性疾病。它的使用与性腺毒性、导致突变性和可能的致畸性有关。虽然在停止治疗后，毒性作用效果是可逆的，但药物对生殖健康和辅助生殖治疗结果的不良影响仍是毋庸置疑的。

在一项全国性多队列研究中，研究人员评估了瑞典2006年至2014年甲氨蝶呤对男性生育能力如活产婴儿数量及对其男性本身健康的影响。评估是通过对国家辅助生殖质量登记，处方药登记，多代登记，教育登记，癌症登记，和国家住院病人注册等医疗系统记录进行回顾性分析来完成的。研究结果显示，男方在配偶怀孕前后使用甲氨蝶呤在后代发生严重先天性畸形（置信区间（1，0.4–2.4）），其他先天畸形（置信区间（1.3，0.7–2.4）），早产（置信区间（1，0.5–1.8）），小于胎龄儿（置信区间（1.1，0.4–2.6））等方面优势比与未使用者甲氨蝶呤组相比没有显著差异。但是，研究结果显示使用卵胞浆内单精子注射(ICSI)会增加受孕率（置信区间（3.9，2.2–7.1））。因此，认为男方在配偶怀孕前后使用甲氨蝶呤对后代健康没有明显不良影响，但会影响男方的生育能力。

该项研究采用了多个医疗系统的数据、根据胎儿出生日期进行准确的胎龄计算，使得其研究结果的有效性和可信程度较高。这个研究背景描述术出生后甲氨蝶呤暴露的结果，同样，关于甲氨蝶呤暴露后选择性流产和死产的研究报告显示死产或自然流产率并没有增加。

更有趣的是，研究人员发现，当男性系统性使用糖皮质激素或治疗风湿免疫性疾病的药物而不是甲氨蝶呤时，并不会增加后续使用ICSI助孕的男性数量，这提示慢性炎症性疾病的诊断后的药物选择对男性生育力和后代的出生结局起着更为重要的作用。虽然这可能归因于基于对药物不良影响预估而本身存在的选择偏差，但药物类别的选择并不能成为影响男性生育力的新考虑因素。抗高血压药物选择的咨询可能包括避免使用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和螺内酯，而更倾向于使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂或利尿剂。

研究人员得出结论，暴露于甲氨蝶呤的男性后续选择ICSI助孕的数量增加了4倍，并指出配偶怀孕前后使用甲氨蝶呤可能会导致男性生育能力降低。但是，这也可能是孕前咨询的结果（部分使用甲氨蝶呤男性孕前咨询时医生给出ICSI的助孕建议）。虽然这超出了本研究的范围，但确定在服用甲氨蝶呤之前这些男性冷冻保存精子的比率是否会增加，这将是一件有趣的事情。

从我们目前所知的情况，男性使用甲氨蝶呤对生殖结局的有害影响是有限的。

参考文献：

1. Semet M, Paci M, Saïas-Magnan J, Metzler-Guillemain C, Boissier R,Lejeune H, et al. The impact of drugs on male fertility: a review. Andrology 2017;5:640–63.

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3. Weber-Schoendorfer C, Hoeltzenbein M, Wacker E, Meister R, Schaefer C.No evidence for an increased risk of adverse pregnancy outcome after paternal low-dose methotrexate: an observational cohort study. Rheumatology (Oxford) 2014;53:757–63.

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