AJH：大剂量甲氨蝶呤对于DLBCL CNS预防无效，基线脑脊液分析很重要

作者回顾性确定 CNS 受累高风险的所有连续新诊断 DLBCL 患者，纳入根据 WHO 2016 标准组织学诊断为DLBCL-NOS或高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBL)-NOS或 HGBL 伴MYC、BCL2和/或 BCL6 重排的≥18岁患者。患者均接受R-CHOP或R-CHOP样方案治疗，HD-MTX 预防包括2-4个周期的 3g/m2静脉给药；排除接受化学免疫治疗联合 CNS 穿透剂（例如HyperCVAD或R-CODOX-M/R-IVAC）或替代/额外 CNS 预防药物（例如鞘内甲氨蝶呤）的患者。

高危标准包括高危CNS-IPI（4-6分）；MYC和 BCL2 和/或 BCL6 重排；累及≥2个结外部位；累及特别关注的结外部位（即睾丸、乳腺、肾脏、肾上腺、硬膜外、鼻咽和子宫内膜）。

根据 ESCCA/ISCCA 指南进行CSF多参数流式细胞术分析、解释和报告。

研究结果

研究人群

共510例连续高危 DLBCL 患者，其中445例基线时无软脑膜受累 (noCNS) 的高危患者和45例基线时 CSF MFC 检查阳性 (CNSinv) 的患者纳入分析，队列的中位随访时间分别为53.5和46.2个月。在所有非 CNS 患者中，387例纳入 HD-MTX 疗效分析，其中169例 (43.7%) 接受至少1个周期的 HD-MTX 预防治疗。患者见图1。

患者特征

纳入 HD-MTX 疗效分析的 noCNS 患者的基线特征总结见表1。接受和未接受 HD-MTX 预防治疗组之间，在≥60岁、乳酸脱氢酶 (LDH) 升高、晚期患者、ECOG 评分≥2或 CNS IPI 评分等因素的比例无显著差异；但结外部位≥2个的患者接受 HD-MTX 的可能性显著更高（p=0.0007）。此外未观察到 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排患者比例的差异。

对353例 (91.2%) noCNS 患者进行了基线 CSF 分析，接受 HD-MTX 预防的患者更多进行了该检查（98.2% [n=166] vs. 86.2% [n=187]，p<0.0001）。HD-MTX 周期嵌入全身治疗101例 (59.76%)。接受3-4个周期 HD-MTX 的患者 (n=90，53.25%) 多于接受1-2个周期的患者 (n=79，46.75%)。

具有双打击细胞遗传学、≥2个淋巴结外疾病部位和/或评分为 CNS-IPI 高危的患者比例见表1。此外20例高危患者 (5.2%)仅存在 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排，其中8例接受HD-MTX，12例未接受HD-MTX；59例高危患者 (15.2%)仅累及特别关注部位，HD-MTX组与无预防组之间平衡（p=0.99）。

noCNS组的CNS复发率

对于非 CNS 患者， 387例患者中有17例 (4.4%) 发生 CNS 复发，自诊断至 CNS 复发的中位时间为7.5个月。通过竞争事件分析，CNS复发的5年发生率为5.9%；对于仅 CNS-IPI 高危患者，5年CNS复发率为10.9%。

接受 HD-MTX 预防与未接受 CNS 预防患者之间CNS 复发的5年发生率无显著差异，分别为6.2%与5.6%，校正HR=1.08，p=0.88，数据截止时也未观察到 CNS 复发率的显著差异（p=0.76）；CNS复发率的竞争性分析估计值见图2。

大多数 CNS 复发为孤立性，无明显的全身性疾病复发 (n=13，76.5%)；且与未接受预防相比，接受 HD-MTX 预防未改变孤立 CNS 复发的比例：87.5% vs 66.7%，p=0.577。根据 CNS-IPI 评分，2例低危患者（总计70例；其中1例接受HD-MTX）、4例中危患者（总计163例；其中1例接受HD-MTX，3例未接受）和11例高危患者（总计154例；其中5例接受HD-MTX，6例未接受）观察到 CNS 复发。

noCNS患者的PFS、OS，以及疾病/治疗因素与CNS复发率之间的相关性

接受 HD-MTX 与未接受预防组的 noCNS 患者之间中位 PFS 无显著差异（未达到vs. 112个月，p=0.96）。接受 HD-MTX 未显著降低5年 PFS 风险（校正HR=0.92，p=0.65），接受 HD-MTX 治疗的患者与未接受 CNS 预防的患者发生全身复发事件（伴或不伴 CNS 复发）的比例相似：18.9% (n=32) vs 20.2% (n=44)，p=0.38。也未观察到 OS 的显著差异（未达到vs. 131个月，p=0.76），接受 HD-MTX 未显著减低5年死亡风险（校正HR=0.82，p=0.36）.通过竞争事件分析，未发现患者疾病/治疗因素与 CNS 复发风险间存在相关性（包括 HD-MTX 给药时间 [嵌入或全身治疗后]）。

CNSinv患者与所有noCNS患者的结局比较

CNSinv 患者5年 CNS 疾病事件发生率（复发/进展）为44.4%，而所有 noCNS 患者（仅复发）为5.6%。CNSinv患者 CNS 疾病事件的5年风险显著增高，HR=10.7，p<0.0001。

NSinv 患者的中位 PFS 比 noCNS 更差（9个月vs. 93个月，p<0.001），图3。与 noCNS 相比，2年时CNSinv患者的疾病进展或死亡风险显著增加（HR=2.61，p<0.0001），5年（HR=2.25，p=0.0001），以及数据截止时（HR=2.12，p=0.0003）也是如此。

CNSinv 患者的中位 OS 比 noCNS 更差（38.8个月vs. 112个月，p=0.018），图3。与 noCNS 相比，CNSinv患者的死亡风险显著增加：2年时（HR=2.22，p<0.0011）、5年（HR=1.86，p=0.0082）以及数据截止时（HR=1.72，p=0.0197）。

回顾性比较CNSinv 患者中最终出现 CNS 复发的 noCNS 患者 (n=17) 和未出现 CNS 复发的 noCNS 患者 (n=428) 从诊断开始的总生存期。CNSinv 患者诊断后的中位总生存期为38.8个月，诊断时 noCNS 且后续CNS复发患者的中位总生存期为14.4个月，noCNS但后续未CNS复发患者的中位总生存期为112个月。

与随后 CNS 复发的noCNS 患者相比，CNSinv患者在诊断后5年 (HR=0.55，p=0.082) 和研究数据截止时 (HR=0.51,p=0.052) 存活几率更高，但统计学临界。

本研究结果表明，在高危 DLBCL 中使用静脉 HD-MTX 进行 CNS 预防未产生获益，与类似回顾性研究的结果一致。总的来说，这强调了需要对 CNS 预防策略进行当代前瞻性评估。在缺乏此类评估的情况下，作者建议CSF 分析未累及软脑膜的新诊断 DLBCL 患者不应接受 HD-MTX 预防治疗，但原发性睾丸大细胞淋巴瘤除外（根据现行指南的建议）。尽管同样需要进行前瞻性验证，但在无症状高危 DLBCL 患者（尤其是伴有任何结外疾病的患者）中进行流式细胞 CSF 分析的常规方法，可能会识别出可从强化 CNS 治疗中获益的患者，从而改善患者结局。

参考文献

Rory Bennett,et al. Diffuse large B-cell lymphoma at risk of secondary CNS involvement: The inefficacy of intravenous high-dose methotrexate CNS prophylaxis and the importance of baseline cerebrospinal fluid analysis.Am J Hematol . 2023 May 10. doi: 10.1002/ajh.26953