Phytomedicine：丹酚酸F通过PI3K/AKT信号通路抑制KRAS依赖性肺癌细胞的生长

背景：KRAS突变是NSCLC的常见驱动因素，KRAS G12C和G12D突变在肺癌患者中所占比例较高。KRAS此前被认为是“无成药性”的靶点，但首个KRAS G12C突变靶向药物AMG510于2021年进入市场。然而，G12D突变肿瘤的治疗方法仍有待发现。

丹酚酸F(SalF)是中药丹参的衍生单体，与KRAS具有较高的结合亲和力，尤其是对KRAS G12D的结合亲和力。目前迫切需要研究针对KRAS G12D驱动的NSCLC有效、安全的新型靶向治疗方法。

方法：采用体外过表达KRAS的肺癌细胞（人NSCLC细胞系A549）、皮下移植肿瘤模型和体内KRAS G12D小鼠模型，通过细胞活力测定、Transwell测定、细胞增殖、细胞凋亡检测、HE染色、免疫组化等来评价SalF的抗癌作用。然后，通过分子对接、蛋白水解和蛋白热移实验研究了SalF与KRAS的结合效果。更重要的是，利用RT-qPCR和Western Blotting研究肺中PI3K/AKT信号通路。

结果：该研究首次在体内评价了SalF对过表达KRAS的肺癌细胞或KRAS G12D肺肿瘤的抗癌作用。证明了SalF在体外抑制OE-KRAS A549细胞的迁移、增殖和促进细胞凋亡。此外，通过皮下移植肿瘤模型表明，在体内，SalF可以抑制肺癌细胞的生长。

有趣的是，通过分子对接、蛋白水解和蛋白热移实验发现，SalF与G12D强结合，降低了KRAS G12D突变体的稳定性，促进了其降解。进一步研究表明，在Kras G12D小鼠模型中，经SalF处理后，小鼠肺肿瘤的数量和大小均明显减少。更重要的是，SalF可以通过抑制下游PI3K/AKT信号通路的激活来促进细胞凋亡。

结论：SalF激活凋亡信号通路，抑制抗凋亡基因，抑制肺癌细胞生长。这些数据表明，SalF能够有效抑制KRAS G12D突变肺肿瘤的生长。SalF可能是一种新的KRAS G12D抑制剂，为临床治疗KRAS突变肺癌提供有力的理论依据。

原始出处：

Hou X, Zhou C, Liang Z, et al. Salvianolic acid F suppresses KRAS-dependent lung cancer cell growth through the PI3K/AKT signaling pathway [published online ahead of print, 2023 Sep 17]. Phytomedicine. 2023;121:155093. doi:10.1016/j.phymed.2023.155093