Front.aging neurosci-用于重建人脑的多能干细胞策略
2022-11-30 brainnew神内神外 brainnew神内神外 发表于安徽省
需要广泛适用和有效的细胞库方法来满足细胞移植治疗的需求。
随着世界老龄化的普遍严重，人类平均寿命延长，神经退行性疾病变得越来越普遍。尽管它们的发病率越来越高，但缺乏针对这些情绪和经济消耗障碍的预防或疾病缓解策略。由于中枢神经系统(CNS)内基本缺乏再生能力，神经退行性疾病不断攻击离散的神经元群，是细胞替代疗法的绝佳候选疾病。在这里，作者回顾了多能干细胞衍生细胞类型在治疗神经退行性疾病中的应用前景。
多能干细胞提供了一种独特的、可扩展的功能性体细胞来源，有可能替代受损或患病的组织。最近，转录因子(TF) 的外源性过度表达为定向分化方法提供了另一种途径，用于生成特定类别的神经元。
这篇综述总结了从人类多能干细胞生成特定细胞类型用于再生医学的最新进展。该综述专注于人类细胞衍生及其在神经变性领域作为细胞疗法的应用的最新生物技术进展（表1）。
表1以选择性易感性为特征的常见神经退行性疾病
这些选定的研究阐明了生物学概念、实验方法和治疗可能性神经（图1）和神经胶质（图2）谱系的体外干细胞衍生细胞并通过讨论该领域的新兴技术、当前的局限性，并总结转化神经科学中再生医学的剩余挑战。
图1多能干细胞分化策略
图2用于产生神经胶质细胞的多能干细胞分化策略
帕金森病
帕金森病 (PD)的特征是几种神经元亚型的退化，最显着的是位于中脑腹侧的黑质致密部(SNpc)的多巴胺能神经元。这些神经元投射到基底神经节的背侧纹状体并在运动控制中发挥作用，这些神经元的丧失导致在PD初期出现运动障碍。
从提供多巴胺能神经元定向分化策略取得了长足的进步。多个研究组开发了方法来产生能够释放多巴胺的FOXA2/LMX1A 阳性中脑神经元。例如，Studer小组开发了一种通过将双SMAD 抑制与SHH 和 FGF8信号激活相结合来产生这些神经元的高效方案。中脑命运的关键步骤是使用GSK3β 抑制剂实现WNT 信号的强烈激活。转录因子，如LMX1A，也可用于增强定向分化方法，或用于将成纤维细胞直接重编程为多巴胺能神经元,并结合细胞分选方法进一步富集中脑多巴胺能神经元。临床前研究表明，人类iPS细胞衍生的多巴胺能神经元在啮齿动物和灵长类动物PD模型中均安全有效。
亨廷顿氏病
亨廷顿氏舞蹈病 (HD)是HTT基因编码区内的CAG三核苷酸重复扩增引起的，导致亨廷顿蛋白内的聚谷氨酰胺(polyQ)延伸。新纹状体（尾状核和壳核）神经元的逐渐丧失和严重萎缩破坏了涉及基底神经节的神经元回路，导致运动障碍逐渐恶化，并且随着其他大脑区域受到影响，出现显着的认知和精神症状。
位于纹状体中的中型多刺神经元有助于控制运动的复杂回路。许多小组已经验证了从干细胞中产生中型多刺神经元的定向分化方法。组合SHH/WNT 信号调制诱导前腹命运。最近还描述了一种直接转化方法，结合了4 种转录因子（CTIP2、DLX1、DLX2和 MYT1L）和两种microRNA（miR-9/9和miR-124），用于将成纤维细胞转化为中型多刺神经元。
运动神经元病
运动神经元的特定损失是几种破坏性神经系统疾病的基础，包括肌萎缩侧索硬化症(ALS) 和脊髓性肌萎缩症(SMA)。这两种疾病都涉及运动功能的逐渐丧失，最终发展为致命性瘫痪。在几乎所有(~97%) 的 ALS病例中，大脑和脊髓中的运动神经元都表现出RNA结合蛋白TDP-43细胞定位的病理变化。
运动神经元代表了一组不同的神经元亚型，并提供了思想和身体活动之间的关键联系。干细胞科学家开发了通过应用视黄酸(RA) 使细胞向脊髓（神经管的远端或尾端）身份尾端化，并激活SHH 以腹侧化小鼠胚胎干细胞，以生成运动神经元。另一项研究是能够将人类iPS 细胞衍生的运动神经元移植到SMA 小鼠模型的腹角中。移植的运动神经元可以存活并移植到小鼠脊髓中，甚至可以改善疾病表型并延长寿命。
限制和挑战
需要广泛适用和有效的细胞库方法来满足细胞移植治疗的需求。日本和美国都在不断努力筛选和储存用于同种异体移植的细胞。为了获得最大的人口覆盖率，全民干细胞捐赠者可以成为银行工作的一部分。该策略建议使用基因工程通过从细胞表面去除MHC分子来降低免疫原性，同时还引入公认的耐受性诱导分子。最终，干细胞库将通过提供一种常见且成本较低的现成细胞材料来促进再生疗法，这些材料可以在定期和重复临床使用之前进行彻底表征。
参考文献
Limone F, Klim JR and Mordes DA (2022) Pluripotent stem cellstrategies for rebuilding the human brain.Front. Aging Neurosci.14:1017299. doi: 10.3389/fnagi.2022.1017299
编译作者: 原代美少女 (Brainnews创作团队)
校审: Simon (Brainnews编辑部)
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