NEJM：类器官研究更具现实与临床意义
2019-02-16 郑伯豪 iNature
2019年2月7日，医学顶级期刊NEJM（IF=79）在线发表了题为“Organoids — Preclinical Models of Human Disease”的文章，该文章揭示：类器官研究比传统的二维培养更具优势，由于它们可以更接近正常机体的细胞组成和行为，因此更具与现实与临床意义！
2019年2月7日，医学顶级期刊NEJM（IF=79）在线发表了题为“Organoids — Preclinical Models of Human Disease”的文章，该文章揭示：类器官研究比传统的二维培养更具优势，由于它们可以更接近正常机体的细胞组成和行为，因此更具与现实与临床意义！
类器官（An organoid）是由多种细胞类型组成的三维构建体，其通过自组织起源于干细胞，并且能够模拟天然器官的结构和功能。类器官允许体内和体外研究，这代表科研人员为了寻求疾病模型而重现整个生物体生理过程的最新创新之一！
类器官研究比传统的二维培养更具优势，它们可以更接近正常机体的细胞组成和行为。许多类器官可以在培养中进行广泛扩增并保持基因组稳定性，使其适用于生物银行和高通量筛选.与动物模型相比，类器官可以降低实验复杂性，适合实时成像技术，而且，更重要的是能够研究人类发育和疾病的各个方面，这些方面用模拟动物不准确且不容易。
一：Modeling Organoids from Adult Stem Cells
有机体技术的突破发生在2009年，当时Clevers及其同事表明，成体肠道中的干细胞在体外增殖和自组织肠道干细胞的特征在于LGR5的表达，LGR5是编码Wnt激动剂受体的基因。Sato等人开发的方法已适应于从主要器官的上皮组织中产生类器官.人类肝脏和胰腺也产生了两能性类器官。因此，R-spondin方法似乎适用于以类器官形式在不同类型的上皮组织中长期维持成体干细胞。
二：Pluripotent Stem Cells
多能干细胞类器官的一个不寻常的特征是组织特异性上皮细胞通过一系列祖细胞分化，这一过程需要胚层之间的相互作用。在多能干细胞类器官中，内胚层诱导后存在的残留中胚层细胞成为上皮细胞周围形成的成纤维细胞和平滑肌细胞，这一现象让人想起器官发生过程中内胚层器官原基周围发生的间充质组织多能干细胞， 无论是诱导干细胞还是胚胎干细胞 ，都可以无限自我更新并分化成体内的任何细胞类型，从而为使用原发组织创造类器官提供了一种有吸引力的替代方案。 因为来自多能干细胞的类器官是通过同质群体的定向分化形成的，所以必须在动态过程中重新创建组织特异性细胞类型及其微环境，这使得人们想起胚胎发生。
因此，多能干细胞器官培养必须在分化期间提供适合阶段的生态位信号。 因为这个过程并不简单，多能干细胞类器官通常含有与模型器官不同的细胞类型，使信号环境和靶组织的自组织复杂化。分化的神经上皮细胞自组织成玫瑰花结，类似于正在发育的神经上皮细胞的神经祖细胞。这些类器官中的神经元显示新生儿皮质脑组织的特征，并且类器官概括了早期皮质发生的空间和时间调节（包括沿着apicobasal轴和“出生顺序”的不同区域的组织）。类似的方法已经成功地用于产生代表神经上皮的不同区域的类器官，包括视网膜、24个腺垂体、31个中脑区域、26个小脑区域和27个海马体区域。
三：Applications of Organoid Technologies
与二维培养相比，类器官研究可以为发育、稳态和发病机制提供更基本、更现实的见解，并可能为疾病的诊断和治疗提供新的转化方法。例如，大脑类器官概括了人类特异性神经发生过程，从而提供了研究人类大脑发育的机会.人类大脑类器官已经在微制造的隔室中生长，允许长期原位成像。该系统已被用于模拟皮层折叠的物理学，并研究LIS1突变引起的lissencephaly机制。类固醇已经成功地从结肠，前列腺，乳腺和胰腺的原发性肿瘤中生长出来.这些“类肿瘤”已经成为临床前模型，有可能预测个体患者对治疗的反应。例如，来自患有转移性胃肠癌的患者的活肿瘤生物库在临床试验中重现了这些患者对抗癌剂的反应.肿瘤也可用于研究肿瘤生态位。代表不同等级的结肠直肠肿瘤的类器官库显示出对从正常组织到腺瘤到癌的转变的生态位因子的依赖性降低。发现生态因子依赖性主要与肿瘤的基因组成有关.
四：Challenges and Future Uses
尽管有机体研究取得了进展，但该领域仍面临挑战，包括方法的可变性和缺乏标准化。 幸运的是，快速开发的生物和生物工程技术正在解决这些问题。
原始出处：
Mo Li，et al.Organoids — Preclinical Models of Human Disease.N Engl J Med.February 7， 2019
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