肿瘤免疫：撬动癌症治疗的“支点”
2019-10-10 佚名 科way
CAR-T和PD-1是目前免疫疗法中最成熟的两种，正在从科学问题走向产业化，目前已经有不少药物成功突破并获批上市。能否真正成为人类治疗癌症的新钥匙，值得期待。
有人说，免疫治疗是人类抵抗肿瘤的最后一道防线。
CAR-T和PD-1是目前免疫疗法中最成熟的两种，正在从科学问题走向产业化，目前已经有不少药物成功突破并获批上市。能否真正成为人类治疗癌症的新钥匙，值得期待。
但，路还有很长。
对于CAR-T企业来说，这些年并不平静。对于PD-1企业来说，市场已经进入全球竞争的红海。
免疫疗法是朝阳产业中的朝阳产业，更是资本逐鹿的角力场。我们期待和布局的同时，不妨冷静点。
即日起，科way将围绕肿瘤免疫推出专题系列深度报道，探索浦东CAR-T和PD-1领域的神秘力量，敬请期待！
“100多年来，科学家一直试图让免疫系统参与抗击癌症的斗争。在两位获奖者的开创性发现之前，仅有有限的临床研发。而检查点治疗现在已经彻底改变了癌症治疗方法，从根本上改变了我们对癌症治疗方式的看法。”在诺贝尔奖官网上，有这么一段话用来描述2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者美国免疫学家詹姆斯？艾利森和日本免疫学家本庶佑的贡献。
癌症，是目前导致人类死亡的主要原因之一。从手术到放疗和化疗，人们在寻找治疗癌症、对抗肿瘤的路上从未停歇。而肿瘤免疫疗法的出现，将彻底改变癌症治疗方法，从根本上改变我们对癌症治疗方式的认知。2013 年，肿瘤免疫疗法还被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。
科学，总是伴随着偶然发现。肿瘤免疫治疗一百余年来从配角已逐渐变成主角，未来或将彻底改变肿瘤传统的手术、放化疗及分子靶向治疗格局，成为替代传统治疗方法，防止癌症复发和转移的中坚。
肿瘤免疫的先行者：CAR-T与PD-1/Ｌ1
美国外科医生威廉？科利是全世界第一个尝试利用人体免疫系统来治疗癌症的人，被称为“免疫疗法之父”。1891年，在外科的实践过程中，他发现某个被链球菌感染的病人，肿瘤肉瘤反而越来越小。他意识到，这可能是一种全新的治疗肿瘤的方法，于是他用灭活细菌制成的“Coley（科莱）毒素”，取得部分效果，肿瘤免疫治疗的萌芽由此而生。
1928年放疗问世，1943年化疗出现，科莱毒素疗法一度归为沉寂，直到20世纪70年代末才重新受到重视。科学家们经过长达一个多世纪的不懈探索，终于在癌症免疫治疗领域取得了一系列里程碑式的进展。
免疫系统是保证人体不受病毒、细菌等病原体侵害的“天然屏障”，主要依靠B淋巴细胞和T 淋巴细胞。B细胞像是免疫系统的眼睛，可以产生抗体特异性识别它的抗原，而T细胞可以直捣黄龙，杀伤肿瘤。
肿瘤细胞之所以可以逃脱免疫系统的追杀，是因为它比其他病原体难搞定得多。一方面，肿瘤细胞懂得伪装自己，另一方面，肿瘤细胞可以抑制免疫系统，进而逃避免疫系统的监视和捕杀。也就是说，肿瘤细胞既可以蒙蔽T细胞的“双眼”，又可以降低T细胞的“战斗力”。
针对肿瘤细胞的这两个特性，科学家们研究出肿瘤免疫治疗方法，其基本策略是借助人体自身的免疫系统清除肿瘤细胞。目前的癌症免疫疗法主要分为四大类：过继细胞疗法、免疫检查点阻断剂、非特异性免疫激活剂与癌症疫苗。其中发展最快的是过继细胞治疗和免疫检查点抑制剂。
过继细胞治疗的策略是将肿瘤细胞的特征“告诉”免疫细胞，让免疫细胞精准靶向肿瘤细胞。比如正在如火如荼进行的 CAR-T 治疗，其基本操作是分离肿瘤患者体内的 T 细胞，在体外进行人工改造（使 T 细胞特异性识别肿瘤细胞）并大量扩增，改造后重新输入患者体内，从而实现靶向清除肿瘤细胞的目的。针对肿瘤细胞会抑制免疫系统的特点，免疫检查点抑制剂的策略是通过药物解除这种抑制作用，使得免疫细胞正常工作，进而清除肿瘤细胞，也就是熟知的PD-1/PD-L1抗体药物。
两种思路，都成为目前肿瘤治疗领域最耀眼的“明星”。
免疫细胞治疗：从血液瘤到实体瘤还有很长路要走
因为2016年的“魏则西事件”，人们才对免疫细胞治疗有了基本认知。区别于干细胞治疗，免疫细胞治疗分为CAR-T、TCR-T、CIK、DC-CIK、NKT、NK、DC等多种类型，发展前途千差万别。其中发展最成熟的就是嵌合抗原受体T细胞技术（CAR-T），CAR-T治疗血癌已经有两款产品在美国上市，TCR-T治疗滑膜肉瘤和恶性黑色素瘤，已经有初步数据。而CIK、DC-CIK、NKT、NK、DC等无需基因改造的、非特异性的肿瘤免疫细胞治疗，基本证明无效。魏则西用的就是这类无效的细胞疗法。
免疫细胞治疗技术的关键，就是通过体外基因改造，提高T细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力。1998年，攻克艾滋病感染的临床科学家Carl June注意到，艾滋病毒可以直接感染T细胞并在体细胞里生存。于是他对艾滋病毒进行改造，并装上了一个能识别肿瘤细胞，同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗原受体（CAR），成功把CAR导入T细胞里。
简单来说，CAR-T治疗过程为首先从病人外周血中分离淋巴细胞T细胞，通过基因载体将肿瘤抗原特异性CAR基因转导入T细胞，生成CAR-T细胞，经体外扩增达到一定数量后，再静脉回输给患者。由于被转录的CAR具有基因编辑的功能，回输的CAR-T可以特异性结合癌症细胞，从而达到靶向治疗的作用。由于CAR-T细胞中加入促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，可以长期在体内存活，使患者具有长期的免疫功能。
然而，看似风光无限的CAR-T疗法，实际上只是免疫治疗“登月计划”的一小步。作为科学发展史上少数应用赶超研究的领域之一，CAR-T疗法还面临着很多挑战。
统计全球CAR-T临床试验数量，2015年仅有约70项，到2019年时已超过300项，但大部分的靶点还是集中于急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等血液瘤，尤其以CD19为主，在300多个临床试验中，有40%是CD19靶点。全球已上市的两款CAR-T产品均为CD19靶点，后发企业出于减少药物研发失败风险的考虑，也都纷纷从该靶点入手，因而相同靶点扎堆严重。但实际上，实体瘤占所有肿瘤的90%以上，攻破实体瘤才是CAR-T领域目前最大的挑战。在血液瘤中称霸一方的CAR-T技术，为什么在实体瘤领域这么难？
上海市肿瘤研究所研究员、科济生物创始人及首席科学官李宗海博士是国内CAR-T研究的开拓者。李宗海介绍说，和血液瘤相比，实体瘤的治疗难度要大很多。实体瘤内部结构复杂且致密，CAR-T细胞要到达肿瘤细胞，需要穿过细胞外基质，再克服免疫抑制微环境，当CAR-T细胞到达肿瘤时，数量和活性已经减低。“如果把血液瘤比喻成散兵游勇，实体瘤就是有组织的黑社会团伙。CAR-T细胞通过静脉给药，显然很容易找到血液肿瘤细胞，而要找到实体瘤并且打入其内部，显然挑战很大。此外，在黑社会内部打歼灭战和持久战，又是另一个挑战。”
值得一提的是，2010年，当时在上海市肿瘤研究所担任研究员的李宗海带领团队正式开展CAR-T疗法的研究，于2014年在全球第一个验证了GPC3蛋白是理想的肝癌治疗靶点。今年1月，科济生物在研产品GPC3靶向的CAR-T细胞用于治疗晚期肝细胞癌的临床试验申请通过国家药监局的默示许可——这也是我国首个用于治疗实体瘤的CAR-T细胞药物临床试验许可，为肝癌治疗打开了一扇新的大门。
16个获批临床项目，张江占了9个
2017年，诺华和凯特的两款CAR-T产品Kymriah和Yescarta先后上市，引发了全球CAR-T产业的热潮。
除了这两大巨头，其他公司也纷纷入局。2017年8月，吉利德以120亿美元并购了凯特（Kite）；2018年3月，赛尔基因（Celgene）以90亿美元并购了巨诺（JUNO）；2018年9月，罗氏以7.58亿美元收购英国Tusk Therapeutics；此外，葛兰素史克（GSK）通过与Adaptimmune、Bluebird启动合作布局CAR-T管线，医药界老大辉瑞也通过与Cellectis、Allogene的授权、小股份持有等方式进入市场。
这里，文中提到的这几家国际公司都是细胞疗法的中坚力量：其中，英国usk Therapeutics正在研发可以消除调节性T细胞的抗体药物，其主要项目的靶点为CD25与CD38。Adaptimmune公司打造了独特SPEAR T细胞平台，能通过对T细胞的改造，靶向和摧毁包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤。Cellectis与Allogene都是细胞疗法领域的新锐企业，前者开发基于基因编辑的同种异体CAR-T细胞疗法，后者是前凯特高管的创业项目，正在开发一种“off-the-shelf”CAR T细胞疗法候选药物。
与此同时，国内药明康德与巨诺合作成立了药明巨诺，复星医药与凯特合作成立了复星凯特，西比曼与诺华宣布达成战略许可和合作协议，南京传奇与强生旗下杨森签订全球合作协议。在这个新兴领域，中国企业表现活跃，国内宣布开展CAR-T研究的药企一度达到百家以上。
市场方面，Kymriah的销量在2018年第一季度只有1200万，但到2019年第一季度已经涨到了4500万。随着Kymriah获批国家和适应症的进一步拓展，未来其业务量预计会进一步增加。而Yescarta2018年全年达到了超2.5亿美元的销售额，其2018年第一季度的销售额已经达到4000万美元，但到2019年第一季度涨到了9600万美元，2018年全年达到了超2.5亿美元的销售额。市场前景可见一斑。粗略估计，目前全球专注于CAR-T疗法的公司总市值为300到500亿美元。
据不完全统计，围绕整个细胞治疗上下游产业链的企业在张江科学城超过50家，包括复星凯特、恒润达生、优卡迪、西比曼等国内一流企业。其中，细胞治疗研发企业超过20家，试剂、设备、耗材、细胞培养基等细胞装备企业超过15家，相关细胞应用评估、基因检测企业超过15家。
目前，全球上市的两个CAR-T产品，其所属公司——诺华和凯特都布局在张江；截至2019年6月份，在已经批准临床试验的13个细胞治疗CAR-T项目中，张江占了近一半。
聚集产业集群优势，张江正在规划建设细胞产业园，整合产业相关资源并推动细胞研究领域取得关键性、突破性原创技术，推进相关产品尽快上市并参与国内国际竞争。逐步形成集存储、研发、生产、运输、治疗、装备于一体的细胞治疗全产业链。根据规划，到2030年，张江细胞产业园要建设成为中国细胞产业核心区、世界一流细胞产业科技创新中心，力争相关产值超过500亿元。
可以预见，随着不久后CAR-T产品纷纷获批上市，一场跨国巨头与本土药企、自主研发企业与巨人肩膀上的合资企业之间的硝烟很快就会点燃。
PD-1抑制剂让肿瘤“异病同治”成为可能
治疗肿瘤的路径有很多种，和CAR-T不一样，在PD-1/PD-L1的治疗思路里，T细胞之所以能识别癌细胞，是因为它能释放免疫受体蛋白，比如程序性死亡受体-1（PD-1），这种蛋白质就像一道安检闸门，健康细胞才能安全通过，癌细胞不能。通过这道门的关键就是要找到“锁孔”并开锁。PD-1上的“免疫检测点”就是那个锁孔，正常细胞具备“表面蛋白质”这把“钥匙”，通过与PD-1匹配以“通过安检”，开锁通行，而打不开锁的癌细胞也能马上被识别出来被消灭。PD-1这种精妙的识别机制于1992年由日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）发现。本庶佑也因此在2018年获得诺贝尔生理或医学奖。
肿瘤细胞之所以能逃过T细胞的识别，是因为它表面有一把伪造的钥匙：PD-L1配体，会干扰T细胞对癌细胞的识别，抑制T细胞的增殖和激活，进而抑制免疫系统，导致T细胞凋亡。
总的来说，肿瘤细胞高表达 PD-L1、PD-L1 与 T 细胞表面的PD-1 结合，进而抑制了 T 细胞的功能。因此，只需要阻断 PD-L1 和 PD-1 的结合，就可以解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，使得 T 细胞可以正常杀伤肿瘤细胞。无论是从癌细胞的PD-L1下手开发PD-L1抑制剂，还是从T细胞的PD-1下手开发PD-1抑制剂（以O药、K药为首），都可以在一定程度上实现目的。
2015 年，90岁高龄的美国前总统吉米？卡特罹患恶性黑色素瘤合并脑转移。幸运的是，卡特总统在接受了包括免疫治疗在内的综合治疗后，奇迹般地“临床治愈”。他所使用的就是早在2014年获FDA批准、由默沙东研发的用于治疗晚期黑色素瘤的派姆单抗（简称K药）。在此之前，2014年百时美施贵宝公司研发的纳武单抗（简称O药）是全球首个上市的PD-1抑制剂。
2017年5月，K药革命性地被批准上市用于治疗微卫星不稳定性高的实体瘤，这是 FDA 批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，成为第一个真正意义上的广谱抗癌药。
张江已成为上海乃至全国细胞免疫治疗产业集聚地
传统的肿瘤药物，多是针对全身增殖细胞的杀灭（即一般的化疗），或者针对某种特定肿瘤特定基因靶点进行治疗（即最新的基因靶向药物），而K药则是针对肿瘤标志物，而非肿瘤来源进行适应症治疗。也就是说，只要患者携带微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）这两种肿瘤标志物，无论罹患哪一种实体瘤，均可使用它进行治疗。这意味着，肿瘤“异病同治”的梦想在真正意义上照进了现实。
今年6月3日，默沙东公司宣布其PD-1抑制剂O药单药治疗晚期非小细胞肺癌的5年疗效及安全性详细数据。晚期肺癌患者使用PD-1抗体治疗，5年生存率最高可达29.6%。换言之，超20%的肺癌晚期患者活过5年，实现临床“治愈”。
数据显示，PD-1单抗等免疫检查点抑制剂获批上市以来，收入呈现快速增长的态势，2017年抗PD-1单抗O药实现收入49.48亿美元，PD-1 抑制剂K药实现收入38.09 亿美元，同比分别增长31%和172%，销售额的快速增长也直接应证了市场对免疫检测体单抗药物认可度。
一招鲜，吃遍天？相比免疫细胞治疗，免疫检查点治疗则走得更快。其中最受关注的就是PD-1/PD-L1单抗，全球共有约160个品种在研、涉及1502项临床试验、其中1105个组合疗法。免疫检查体抑制剂临床适应症不断增加，抗PD-1单抗获批适应症最多。
从2014年，全球首款PD-1抑制剂O药问世开始，到2018年年底，FDA批准了6款PD-1/L1 单抗药物，3款PD-1抑制剂。而在国内，已有多个PD-1抗体药物上市，除2018年进口的K药和O药，国产的君实拓益、信达的达伯舒和恒瑞的艾立妥都已纷纷入局并获批上市。
“理论上广谱抗癌”的PD-1抑制剂并不广谱。一方面，癌症病情复杂多变，在临床治疗实践中，PD-1抑制剂只各自针对对应癌症效果最好。另一方面，因为癌症本身的复杂性，比如美国人喜欢晒日光浴，黑色素瘤发病主因是暴晒，而中国人很少因暴晒而引发黑色素瘤，再加上族群本身的差异，无论国产还是进口，PD-1抑制剂都无法“一招鲜，吃遍天”。
2018年，公开研报显示，国内抗PD-1单抗市场规模预计超过460亿元。由此看来，这一庞大市场能够容纳多个重磅产品，这也造就了国内PD-1市场群雄逐鹿的局面。目前，包括君实、信达、恒瑞和百济这几个头部玩家在内，国内共有23款国产PD-1/PD-L1在研发。
事实上，在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高，只有10%-30%左右。通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群，并且还可以解决耐药性的问题，这是绝大多数PD-1企业都在走的路。
目前，PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非小细胞肺癌一线治疗；在晚期小细胞肺癌、三阴性乳腺癌一线治疗中，三期临床试验已经成功，不久就会正式批准上市。PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，也已有不错的数据。此外，PD-1抑制剂联合靶向药、溶瘤病毒、个性化肿瘤疫苗以及CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，都已有所进展。
从免疫治疗联合用药与传统药物对晚期黑色素瘤存活率的影响数据可以看出，使用了免疫治疗的患者存活率远远大于普通治疗，其中1年存活率由17.6%提升到了94%，2年存活率由5.9%提升到了88%，免疫治疗与传统治疗联合能够大幅提高肿瘤患者的存活率。
经历100多年曲折发展，长夜将尽，未来可期。免疫细胞治疗技术这个未来肿瘤市场的超级明星，成为撬动癌症治疗的新“支点”。
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