中国科学院程新/陈洛南/王红艳/南京大学施晓雷合作发现急性肝衰竭的潜在治疗新方法

2023-01-22 iNature iNature 发表于陕西省

急性肝衰竭(ALF)是一种继发于药物中毒、感染或毁灭性免疫反应的危及生命的疾病。

急性肝衰竭(ALF)是一种继发于药物中毒、感染或毁灭性免疫反应的危及生命的疾病。原位肝移植是一种有效的治疗方法，但受到供体器官短缺、终生免疫抑制要求和手术考验的限制。由于干细胞的免疫调节能力，干细胞移植是一种很有前途的治疗暴发性肝衰竭的替代疗法。

2023年1月20日，中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所程新、陈洛南、王红艳及南京大学施晓雷共同通讯在Cell Research在线发表题为“Human endoderm stem cells reverse inflammation-related acute liver failure through cystatin SN-mediated inhibition of interferon signaling”的研究论文，该研究表明人内胚层干细胞通过胱抑素SN介导的干扰素信号传导抑制逆转炎症相关的急性肝衰竭。该研究报道当移植到肝脏时，人内胚层干细胞(hEnSCs)是胚层特异性的和来自多能干细胞的非致瘤性细胞，能够有效地改善多种啮齿动物和猪药物诱导的ALF模型的肝损伤。

该研究证明了hEnSCs通过使巨噬细胞/库普弗细胞偏向抗炎状态和减少浸润的单核细胞/巨噬细胞和炎性T辅助细胞来调节局部免疫微环境。从动物肝脏中分离的浸润和驻留单核/巨噬细胞的单细胞转录组分析显示了巨大的变化，包括与激活状态变化相关的基因表达的变化，以及hEnSC移植后这些细胞之间的动态种群异质性。该研究进一步证明，hEnSCs通过胱抑素SN (CST1)介导的干扰素信号抑制调节巨噬细胞/库普弗细胞的激活状态，因此强调CST1是涉及干扰素过度激活的疾病的候选治疗药物。该研究认为hEnSC移植是一种新颖而有力的ALF细胞治疗方法。

急性肝衰竭(ALF)是一种具有毁灭性的肝病，在发展中国家和发达国家，病毒感染和药物中毒分别是引起ALF的主要原因，低氧性肝炎、肿瘤浸润和代谢性肝病也可诱发ALF；因此，显著的表型异质性已被观察到。迄今为止，最有效的治疗ALF是原位肝移植(OLT)。在临床试验中，人原代肝细胞腹腔移植也已被用于治疗儿童ALF的OLT替代方案。尽管这些应用带来了巨大的好处，但由于供体器官的严重短缺、终生免疫抑制的需要和手术/术后的挑战，它们的应用是受限的。此外，体外人工或生物人工肝脏装置的解毒和大容量血浆交换已被开发为肝支持治疗方法，以弥合肝损伤与恢复或OLT之间的差距，尽管其对生存的临床益处尚不清楚。因此，ALF的治疗需要新的策略。

众所周知，炎症反应及其及时解决在损伤后肝脏再生中起着关键作用。越来越多的证据表明，组织驻留巨噬细胞浸润单核细胞是炎症反应的关键调节因子，在肝损伤后以时间依赖性方式经历动态表型和功能变化;这些细胞与其他先天性和适应性免疫细胞、肝窦内皮细胞、肝星状细胞和肝细胞合作，协调炎症、消退和组织修复。因此，旨在通过调节全身和局部免疫环境来缓解或逆转ALF的潜在治疗方法代表了有希望的策略。

hEnSC移植影响肝脏微环境的拟议工作模型示意图（图源自Cell Research ）

鉴于间充质干细胞(MSCs)的免疫调节功能，这些细胞对肝脏疾病的治疗潜力已在多项研究中进行了研究。研究表明，移植后的间充质干细胞能够通过分泌营养和免疫调节因子，包括前列腺素E2、吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)、HGF、TGFβ、Il6和Il10，以及通过PD-L1和PD-L2的表达直接抑制T效应细胞，从而缓解肝损伤并促进组织再生。在移植后肝脏损伤或恢复阶段，MSCs在纤维化和愈合过程中的不同作用已被观察到。

使用自体间充质干细胞治疗Mayo终末期肝病的临床试验已经开展。然而，间充质干细胞移植的应用被不必要的肌成纤维细胞分化潜能和这些细胞自发恶性转化的敏感性所削弱。因此，发现更适合作为ALF治疗试剂的新干细胞类型很有意义。hPSC来源的自我再生内胚层干细胞(hEnSCs，又称内胚层祖细胞/EP细胞)具有独特的体外非致瘤性，体外具有强大的肝脏分化能力，并表达一系列免疫调节因子。因此，hEnSCs可以作为一种新的治疗肝脏疾病的干细胞来源，包括ALF。

该研究提出hEnSC移植作为炎症相关ALF患者的一种新的潜在细胞治疗方法。本研究首次在单细胞分辨率下揭示了ALF背景下单核细胞/ MoMFs/Kupffer细胞的表型和功能转化及其治疗，为未来关于组织修复和再生中的免疫调节事件的研究提供了见解和资源。干细胞移植的免疫调节作用机制，特别是基于CST1的干预，将为治疗肝脏疾病或其他涉及IFN过度激活的疾病的新治疗策略的发展提供线索。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00760-5

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2023-01-24 showtest 来自上海

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