一文读懂，特发性炎性肌病：分类、病理表现及治疗

特发性炎性肌病（IIM）是一组异质性自身免疫性疾病，通常以慢性肌炎为特征，具有不同的临床表现、治疗反应和预后。肌无力、肌肉耐力低下和肌痛是IIM常见的共同症状，但皮疹、关节炎、间质性肺病（ILD）和心脏受累等肌外表现也很常见，这强调了IIM的全身炎症性质（图1）。部分患者以肌外表现为主要临床症状，其诊断具有挑战性。

近年来，肌炎领域的一个重大进展是发现了肌炎特异性自身抗体——MSA（存在于高达60%的IIM患者中），这有助于IIM的诊断。MSA与不同的临床表型密切相关，因此对预测器官表现和预后很重要。此外，IIM患者中部分自身抗体也存在于其他自身免疫性疾病中，如系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症或干燥综合征（SS），这些自身抗体通常被命名为肌炎相关自身抗体（MAA），最常见的是抗Ro52、抗PM-Scl、抗Ku和抗U1RNP抗体。20%~30%的IIM患者没有这些自身抗体，被归类为血清阴性IIM。

既往，根据肌肉组织的临床和组织病理学表现，将IIM分为皮肌炎（DM，少年和成人发病）、多发性肌炎（PM）、包涵体肌炎（IBM）和无肌病性皮肌炎（ADM）亚型。随着对其认识的不断加深，又确定了新的IIM亚型，即抗合成酶综合征（ASyS）、免疫介导坏死性肌病（IMNM）、癌症相关肌炎和重叠性肌炎。

目前IIM及其亚群的诊断基于临床症状和体征的组合，包括肌肉活检特征、MRI 模式、血清学评估和血清肌酶水平。其治疗主要基于大剂量糖皮质激素与其他免疫抑制药物的联合使用，但治疗反应各不相同，因此临床上对新疗法仍存在大量需求。本文主要对IMM的不同亚型、病理学表现及治疗进行简要概述。

大多数皮肌炎（DM）患者都有MSA，如抗Mi-2、抗黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）、抗转录中介因子1（TIF1）、抗核基质蛋白2（NXP2）或抗小泛素样修饰激活酶（SAE）抗体。这些自身抗体与不同的临床表型密切相关，因此建议将DM分为六种不同的亚型——抗Mi-2 DM、抗MDA5 DM、抗TIF1 DM、抗NXP2 DM、抗SAE DM和自身抗体阴性DM（图2和图3）。抗Mi-2或抗NXP2型DM患者往往有明显的肌炎，而抗MDA5、抗TIF1或抗SAE型DM患者的肌炎较轻，通常无症状。除严重程度外，这些不同的DM亚型也与特征性皮疹有关。

图2 抗TIF1、抗NXP2和抗Mi-2 DM患者的临床表现

图3 抗MDA5和抗SAE DM患者的临床表现

抗合成酶自身抗体结合并抑制氨酰-tRNA合成酶的功能。迄今为止，已经在ASyS患者中发现了8种自身抗体，包括抗Jo1、抗Ha/YRS、抗Zo、抗EJ、抗PL-7、抗OJ、抗KS、抗PL-12抗体。ASyS是一种相对同质但多系统的疾病（图4），慢性、进展性ILD是其最常见的表现。与具有抗Jo1自身抗体的患者相比，有ASyS和抗PL-7或抗PL-12自身抗体的患者ILD的发病率和死亡率更高。

图4 抗合成酶综合征的临床表现

IMNM的特征是近端肌肉无力，呈对称分布，血清肌酶水平极高，肌病性肌电图模式，肌肉标本表现为坏死或再生，伴有少量淋巴细胞浸润（图5）。患者很少有明显的全身表现，如皮疹、关节炎或ILD。IMNM包含3个亚型：抗HMGCR、抗SRP和自身抗体阴性IMNM，其中需要排除与恶性肿瘤相关或由药物/毒素诱导的肌病。

与抗HMGCR肌病患者相比，抗SRP肌病患者往往有更严重的肌肉疾病和肌外表现，包括心脏受累和吞咽困难。抗HMGCR肌病患者以骨骼肌疾病为主，伴有可变且严重的肌无力，无其他器官表现。HMGCR是他汀类药物的药理学靶点，抗HMGCR肌病与他汀类药物的使用有关，但也可在既往未使用他汀类药物的个体中发现。有关自身抗体阴性IMNM的描述很少，但有报道称其特征是经常发生结缔组织疾病尤其是系统性硬化症患者中，其肌肉外表现的发生率远远高于血清阳性IMNM患者。

图5 IMNM的临床表现

IBM的临床特征是近端和远端出现慢性、进行性、不对称性肌无力，包括股四头肌和长指屈肌（图6），严重者会出现严重肌肉萎缩，甚至是残疾。IBM好发于50岁以上人群，超过50%的患者出现吞咽困难，而其他肌外表现则很少见。肌肉组织病理学特征包括肌内膜T细胞浸润和由膜质细胞质包围的空泡。IBM可能与SS、其他结缔组织疾病以及结节性性疾病有关。过去几十年，IBM进展缓慢，通常对免疫抑制疗法没有反应。

图6 IBM的临床表现

PM是一种以四肢近端肌肉受累为主要表现的获得性肌肉疾病，最常受累的肌群为颈屈肌及四肢近端肌，表现为平卧位抬头费力、举臂及抬腿困难，远端肌无力相对少见。严重的可累及延髓肌群和呼吸肌，出现吞咽、构音障碍及呼吸困难。PM很少累及面肌，通常不累及眼外肌。约30%的患者有肌肉疼痛。

除骨骼肌受累外，PM尚可有疲乏、发热和体重下降等全身症状，关节痛和（或）关节炎等关节表现，ILD、胸膜炎等肺部表现，心律失常、心肌炎等心脏表现，还可有消化道受累和肾脏受累等表现以及周围血管受累的雷诺现象等。骨骼肌外受累较多见于MSAs阳性患者。PM未经治疗通常不会自行好转，但亦有少部分在治疗好转后复发，总体预后较好。

肌炎可与SLE、SS、系统性硬化或类风湿关节炎等疾病一起发生。由于临床和组织学表现各不相同，重叠性肌炎是一个异质性亚组。在重叠性肌炎中检测到的自身抗体包括抗U1RNP、抗Ku、抗PM-Scl、抗RuvBL1、抗RuvBL2、抗Ro/SS-A和抗La/SS-B抗体。具有系统性硬化症和肌炎特征的患者称为硬化肌炎。头部下垂和远端无力是其常见表现，在没有系统性硬化症相关自身抗体的患者中，肌外表现的发生率增加。

图7 IIM亚型的典型组织病理学变化

由于临床表现多样、病程长短不一以及多器官和系统性特征，IMM的管理具有挑战性。目前尚无指南推荐或经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的经过验证的治疗方法。但幸运的是，越来越多的新疗法目前正在进行II期或III期临床试验，这些试验多采用经过验证的疾病分类标准和结局指标。目前IMM的治疗目标是改善患者症状，使功能水平恢复到接近基线，不影响日常生活。

尽管缺乏经证实有效的对照临床试验，但口服糖皮质激素是大多数PM、DM、ASyS或IMNM患者的一线或初始治疗药物，尤其是那些存在严重肌无力和ILD的患者（图8）。对于有严重肌炎或肌外表现（如ILD）的患者，可给予静脉注射甲基强的松的脉冲糖皮质激素治疗，但由于糖皮质激素的不良反应和长期并发症发生率高，应限制其长期使用。

存储式促肾上腺皮质激素注射液（RCI）是一种含有促肾上腺皮质激素和其他刺激黑素皮质素受体的促阿片-黑素细胞皮质素原肽的制剂。在对10名难治性PM或DM患者进行的为期24周的RCI开放标签试验中，70%的患者达到了国际肌炎评估和临床研究小组（IMACS）定义的改善水平（主要疗效终点）。RCI是美国FDA批准的用于治疗PM和DM的药物，但是由于缺乏随机对照试验的数据以及高成本，它仅用作三线或后续治疗。

大多数临床医生会采用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤联合糖皮质激素作为肌炎患者的初始治疗，除非存在禁忌证（图8）。硫唑嘌呤是饮酒、肝病或伴有ILD患者的首选药物，且在怀孕期间相对安全。越来越多的回顾性和前瞻性研究支持霉酚酸酯在肌炎及其相关疾病（如ILD和难治性DM 皮疹）中的疗效。霉酚酸酯通常是肌炎的二线治疗药物，但在与ILD相关的中重度肌炎患者中，它可以作为一线药物。

环孢素和他克莫司是可抑制T细胞活化的钙调神经磷酸酶抑制剂，可作为伴有肌无力或相关ILD的难治性肌炎患者的二线治疗药物（图9），但需要密切监测其毒副作用，如定期检查血浓度。环磷酰胺的使用仅限于严重顽固性肌无力、快速进行性ILD或与PM或DM相关的系统性血管炎。环磷酰胺联合利妥昔单抗可用于抗合成酶自身抗体阳性和合并严重ILD的患者或抗MDA5自身抗体阳性患者，但它可能与感染的高风险有关。

图9 基于临床血清学表现的难治性肌炎患者的治疗考虑

IVIg是一种具有抗炎和免疫调节机制的药物，没有直接的免疫抑制作用。IVIg作为IIM的二线或三线治疗，可与糖皮质激素和（或）其他免疫抑制剂联合使用或在常规疗法治疗失败后使用。近年来，IVIg越来越多地被用作肌炎的一线治疗，尤其是IMNM。一项大型、随机、安慰剂对照的 III期研究证实了IVIg 在伴有肌肉无力和皮疹的难治性DM患者中的有效性和安全性。IVIg具有多种优势，如其可与其他免疫抑制药物同时使用或者在怀孕、感染或恶性肿瘤的情况下使用。

利妥昔单抗可消耗可能参与某些肌炎亚群发病机制的CD20+B细胞。几项开放标签研究报告了严重和难治性肌炎患者的安全性和有效性，包括带有抗SRP自身抗体（一种不良预后标记物）的IMNM患者亚组。试验开始时存在抗合成酶自身抗体、抗Mi2自身抗体、青少年DM和低疾病活动度是利妥昔单抗有益反应的强预测因子。利妥昔单抗越来越多地用于肌炎相关的ILD，尤其是ASyS，并在回顾性和前瞻性研究中取得了积极的结果。

尽管肿瘤坏死因子（TNF）与肌炎的发病机制有关，但抗TNF药物（如依那西普和英夫利西单抗）的疗效令人沮丧。目前，成人肌炎患者通常不推荐或考虑抗TNF治疗，尽管它可能在青少年DM的钙质沉着症中发挥作用。

新的数据支持成人IIM患者运动的安全性和有效性。运动可改善患者的肌肉功能和生活质量（QoL）。增强力量和功能的运动计划已被证明可以激活调节有氧能力、毛细血管生长和肌肉重塑的分子途径，同时减轻肌肉的炎症反应。因此，推荐患者尽早运动，尤其是由理疗师指导的运动，并根据个人反应循序进行。大多数患者都能耐受运动且无不良反应，因此体育锻炼应被视为成人和青少年肌炎的标准治疗方法。

文章摘自：

Lundberg IE, Fujimoto M, Vencovsky J, et al. Idiopathic inflammatory myopathies. Nat Rev Dis Primers. 2021 Dec 2;7(1):86. 

来源：风湿免疫界    编辑：Snow  仅供医生学习和交流