AACR 2022：TSLP靶点在研创新药物进展

2022 AACR已经结束，回顾会议，针对TSLP靶点，各药企以及科研机构积极展示研究成果。

作为一种新型细胞因子，TSLP通常在肺、皮肤和肠道屏障表面的上皮细胞中表达。先前，来自美国贝纳罗亚研究所(Benaroya Research Institute)的科学家，Steven F.Ziegler的实验室首次表明了TSLP参与启动导致哮喘和其他过敏性疾病发展的炎症级联反应。

在全球范围内，目前TSLP单抗药物研发进度最领先的巨头企业阿斯利康/安进的Tezepelumab已于2021年12月17日在美国获批上市，在国内已启动3期临床研究。tezepelumab是第一个在广泛严重哮喘患者群体中能够持续显著减少病情加重的生物制剂。

目前国内有，康诺亚，和铂/科伦康泰，荃信生物先后递交申请，康诺亚CM326现已进入临床试验阶段。

关于TSLP

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种细胞因子家族的蛋白质。它通过激活抗原呈递细胞在T细胞群的成熟中发挥重要作用。TSLP主要由非造血细胞产生，如成纤维细胞、上皮细胞和不同类型的基质或基质样细胞。TSLP与胸腺基质淋巴细胞受体CRLF2（TSLPR）和IL-7Rα链形成三元信号复合物。然后通过激活STATs和JAK2途径激活细胞内信号。

信号通路原理图

TSLP受体家族成员基因及表达

TSLP受体（TSLPR）属于造血因子受体家族成员，为I型细胞因子受体蛋白。TSLPR只有与IL-7受体α链（IL-7Rα）共同作用时才可形成高亲和力的受体复合物，其本身与TSLP亲和力非常低。

研究发现，糖皮质激素可降低哮喘鼠TSLP、TSLPR的表达，可改变TSLP诱导的DC功能，使抗原诱导Th2反应朝Th1反应偏移，IL-4、TL-5、IL-13减少，产生IL-10和IFN-y增加，此作用依赖于DC中OX40L的下调以及IL-12产量增加。哮喘患者的研究数据表明，哮喘气道炎症的严重程度与TSLP的表达水平呈正相关。

TSLP-TSLPR及下游信号分子对过敏性焱症疾病（如过敏性哮喘）的发生及发展过程具有重要作用

TSLP的作用机理可能有以下几方面

1. 作用于骨髓源性树突状细胞（DC）、肥大细胞、自然杀伤细胞和T细胞介导的天然免疫。

2. 在小鼠哮喘模型中，TSLP可以有效的激活自然杀伤T细胞（NKT细胞），从而产生IL-13。

3. TSLP可有效的激活肥大细胞，产生IL-5、IL-8、IL-1和TNF。可通过IL-5、嗜酸性粒细胞活化趋化因子-2募集嗜酸性粒细胞，通过IL-8募集了中性白细胞，加重气道炎症的发生发展。

2021年12月17日，阿斯利康和安进宣布，美国FDA已批准Tezspire (tezepelumab-ekko)上市，用于12岁及以上重症哮喘儿童和成人患者的附加维持治疗。Tezepelumab是首个可持续显著降低广泛重症哮喘患者群体病情恶化的生物制剂，此前其上市申请曾获FDA优先审评资格。

Tezepelumab（AMG 157/MEDI9929）由安进与阿斯利康合作开发的是人源IgG2单克隆抗体，与TSLP结合后能够阻止其与TSLP受体复合物的相互作用，阻止TSLP靶向的免疫细胞释放促炎性细胞因子，从而防止哮喘急性加重并改善哮喘控制。

CSJ117由诺华开发的是一款有望治疗哮喘的人类中和抗体片段，靶向TSLP单抗，即参与哮喘相关气道炎症的一个细胞因子。它将通过干粉吸入，直接抵达肺部起效。目前，这款疗法正在2期临床试验中招募严重哮喘患者。

CM326是由成都康诺亚研发，靶向TSLP，为国内首个进入临床研究阶段的该靶点药物。临床前研究表明，CM326安全性良好、药效优异，不同体外药效学研究均证实本产品生物学活性明显强于国外同靶点药物。基于CM326在健康志愿者I期临床研究中获得积极的试验研究结果，成都康诺亚将迅速推进CM326各项适应症的临床试验。目前，CM326已先后获得开展针对哮喘和中重度特应性皮炎适应症以及慢性鼻窦炎伴有鼻息肉的临床试验许可。

来源：康诺亚的产品管线

2021年11月22日，康诺亚和石药共同宣布就康诺亚抗 TSLP 重组人源化单抗 CM326 在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）等呼吸系统疾病独家授权开发及商业化正式签订协议。

根据协议，康诺亚将授予石药 CM326 的独家许可，在中国（不包括港澳台地区）进行该产品于该领域开发与商业化，并成为上市许可持有人。康诺亚将获得石药支付的人民币 1 亿元首付款及根据开发进度支付的最高人民币 1 亿元开发里程碑付款。未来康诺亚将根据该产品于该地区达成的销售额获得销售里程碑付款和销售提成。

2021年12月14日，和铂医药/科伦博泰在中国申报了HBM9378（SKB378）注射液,于2022年2月21日，获得国家药品监督管理局（NMPA）批准针对中重度哮喘患者的临床试验申请。

HBM9378/SKB378是一款双重链双轻链（H2L2）平台产生的全人源单克隆抗体。该抗体针对TSLP，通过阻断该因子和受体的相互作用来抑制TSLP介导的信号通路。TSLP在DC细胞成熟，在参与Th2细胞极化以及炎性反应方面起到重要作用，特别是在过敏性气道炎症导致的哮喘方面。

来源：和铂医药的产品管线

2022年3月14日，荃信生物申报QX008N，也是国内第三家递交临床申请的TSLP单抗，用于治疗哮喘。

由哮喘到其他疾病研究

以上在研药物，适应症为哮喘的居多，康诺亚的CM326目前还开展了这对特应性皮炎，以及慢性阻塞性肺病的相关研究；

2022 AACR会议上，Hossam Alkashgari汇报了所在团队，在前期实验结果中发现，高水平的TSLP消除了CRLF2 B-ALL的患者来源的异种移植（PDX）模型中的白血病细胞。

B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童中最常见的白血病类型。以细胞因子受体样因子 2 （CRLF2） 过表达 （CRLF2 B-ALL） 为特征的 B-ALL 的存活率为 <30%，是成人和儿童中 B-ALL 风险最高的亚组。CRLF2是TSLP的受体成分。TSLP在B细胞前体的存活和增殖中起作用，从而解释了CRLF2信号传导增加在CRLF2 B-ALL中的致癌作用。

CRLF2和IL-7Ra形成TSLP细胞因子的异源二聚体I型细胞因子受体。TSLP与其CRLF2受体复合物的结合诱导JAK-STAT5和PI3K-AKT通路信号。TSLP与IL-7共享IL-7Ra。高水平的IL-7（50 ng/ml）已被证明可以诱导T细胞中的IL-7Ra内化和降解。使用不同浓度的TSLP处理CRLF2 B-ALL细胞系，以观察TSLP对其受体和CRLF2信号传导的影响。流式细胞术显示，连续或脉冲高剂量TSLP诱导表面IL-7Ra表达损失长达24小时。磷酸化测定显示，用高剂量TSLP培养的细胞对随后的TSLP诱导的磷酸化事件（pSTAT5和pRPS6）无反应，表明CRLF2信号抑制。总之，高剂量TSLP诱导（IL-7Ra）的丢失和CRLF2信号传导的抑制。这些结果表明，TSLP通过关闭CRLF2介导的信号来发挥其抗白血病作用，也可能是通过损失IL-7Ra受体来实现的。

美国贝纳罗亚研究所Steven F.Ziegler博士发现阻断模型系统中的TSLP可以显着抑制乳腺肿瘤的生长并阻止其肺部转移。这些研究发现可能为TSLP靶向药的开发提供新的思路，近一步扩大其应用范围。

TSLP对于乳腺癌肿瘤肺转移有重要作用

随着研究的深入，美国宾夕法尼亚大学研究发现TSLP的过度表达通过诱导皮肤T细胞迁移和增加皮脂分泌而导致白色脂肪组织损失。而且，TSLP和T细胞均衡地调节皮脂分泌和皮肤AMP的表达。

TSLP和T细胞在体内平衡时调节皮脂分泌

小结

目前针对于TSLP的抗体药物，有已经上市的安进与阿斯利康的Tezepelumab，也有默沙东MK-8226、罗氏RG7258、安斯泰来ASP7266在进行I期临床试验后停止开发。国内比较领先的有康诺亚的CM326已经入临床阶段，多企业布局；在适应症上以治疗哮喘居多，但是随着深入的研究，在乳腺癌，白血病治疗等方面也显示靶点优势，TSLP靶点的潜力，有待继续开发。肿瘤领域竞争激烈一片红海，炎症领域市场也很大，依然是蓝海，可以尽快布局。