王宇教授专访：安罗替尼等靶向药物为甲状腺癌患者带来希望

甲状腺癌是我国常见的恶性肿瘤。手术治疗是甲状腺癌主要的治疗手段，但手术治疗也有其局限性。在分子生物学高速进展的今天，靶向治疗药物在甲状腺癌治疗中的地位如何？

分子生物学进展为错失手术机会的患者提供新希望

在过去十年中甲状腺癌在全球的发病率呈快速上升趋势。根据2019年国家癌症中心发布的2015中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析报告显示，女性甲状腺癌的发病率为22.56/10万，居十大肿瘤的第四位，而在上海、浙江地区，近年来甲状腺癌成为排名前列高发肿瘤。甲状腺癌主要包括乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌、低分化癌以及未分化癌，其中乳头状癌比例最高，占比约为90%。即使同为甲状腺癌，不同的病理类型，其发病机制以及生物学行为和预后亦不同，因此，其治疗也不尽相同。

乳头状癌和滤泡状癌属于分化型甲状腺癌，治疗以外科治疗为主，辅以术后内分泌治疗、放射性核素治疗，预后相对较好。但部分的分化型甲状腺癌患者就诊时已失去手术机会；有些患者在整个疾病治疗过程中，会出现碘抵抗，多次复发、远处转移等问题，甚至疾病快速进展。髓样癌主要来自于滤泡旁C细胞，与分化型甲状腺癌不同，碘131不能给患者带来获益，其治疗主要依赖手术，一旦局部病灶失去手术机会或出现远处转移，缺乏全身治疗的药物。未分化癌恶性程度更高，少数病人有手术机会，部分病人行放疗、化疗可能有一定效果，据文献报道，患者的总体生存期在7-10个月以内。

在这些甲状腺癌病例中，治疗中最棘手的，莫过于出现局部进展或远处转移，而丧失手术机会、又缺乏全身治疗手段的患者，例如出现碘抵抗的分化型甲状腺癌、晚期髓样癌、未分化癌等。以往，这类患者无法接受外科治疗，又缺乏有效的系统治疗手段，总体的生存预期非常有限。随着分子生物学研究的进展，越来越多的作用靶点被发现，甲状腺癌的靶向治疗在过去几年取得了诸多进展。有些药物已经获批上市，如索拉非尼、凡德他尼、仑伐替尼、卡博替尼都已经被FDA批准用于进展性的甲状腺癌；阿昔替尼，司美替尼等新药也开展了临床试验。与此同时，针对特定的基因突变，如RET基因突变，其治疗药物BLU-667及loxo292的数据在去年的ASCO做了公布，包括中国在内的国际多中心临床试验也在进行中，相信在不久的将来，晚期甲状腺癌患者将有更多的药物选择。总体而言，这些靶向治疗药物为错失手术机会的患者提供了新的选择，在未来定有广阔的前景。

我国自主研发的靶向药物为甲状腺癌患者带来希望

尽管FDA批准了一系列的靶向治疗药物，但在国内获批的甲状腺癌靶向药物仅有索拉非尼。因此，国内甲状腺癌合法合规的靶向药物非常有限。针对这一现状，国内厂商亦进行了诸多努力，例如正大天晴研发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼，在国内已完成ⅡB期临床试验，相关研究结果在2019年ASCO会议上进行了汇报。

安罗替尼是一个针对VEGFR、PDGFR、FGFR以及c-kit等靶点的酪氨酸激酶抑制剂，在一项针对无法手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌的ⅡB期临床试验中，共纳入了91例患者，PFS（无进展生存期）为20.67个月，与对照组相比显着延长了9.6个月（P = 0.0289），ORR（客观缓解率）为48.39%、DCR(疾病控制率)为88.7%。安罗替尼在ⅡB期研究展现了良好的有效性和安全性，鉴于甲状腺髓样癌国内尚无标准治疗药物供应，想必很快就能得到国家药品监督管理局甲状腺髓样癌适应证的批准。同时安罗替尼相比其他药物，整体不良反应率较低，势必将成为晚期甲状腺髓样癌患者的一项新选择。另外还有一种针对RET基因的高选择性的小分子抑制剂BLU-667，中国国家药品监督管理局批准了其在中国的I期临床试验作为国际ARROW研究的中国部分。目前本试验已经开始在国内招募患者，除可提供国内患者的临床试验数据外，更有望使该药物国内的上市流程与国外同步，为晚期RET突变阳性甲状腺髓样癌患者带来福音。

分子靶向药物在甲状腺癌新辅助治疗中的应用前景

在包括手术、放疗等局部治疗前，所使用的全身化疗，被称为新辅助化疗。新辅助化疗的目的是使肿瘤缩小，杀灭潜在的转移灶，有利于肿瘤病灶根治性切除、放疗。随着各类临床试验和新的治疗理念不断涌现，临床实践中，全身治疗不仅有化疗，亦有内分泌治疗、靶向治疗等，因此，这类治疗概念渐渐被概括为新辅助治疗。该治疗手段已在包括乳腺癌在内的多种肿瘤中广泛应用。多数的甲状腺癌对化疗并不敏感，甲状腺癌的临床试验也更多关注于晚期肿瘤的姑息治疗、挽救治疗，甲状腺癌新辅助治疗的治疗空白亟待填补。

手术为甲状腺癌主要的治疗手段，手术的彻底性与预后息息相关，颈部的解剖结构非常复杂，毗邻迷走、颈总动脉、喉、食道等重要的神经、血管和器官。手术造成的系列损伤都会严重影响患者的生活质量，甚至危及患者生命。新辅助治疗若有实施的可能，则将会使原本失去手术机会的患者重新获得手术根治的机会；也可能在完整切除肿瘤、保证疗效的情况下，兼顾头颈部器官功能的保留、提高患者生活质量。既往临床试验中，甲状腺癌的靶向治疗药物客观缓解率较高，使其有可能成为新辅助治疗的药物之一。现在已有将靶向治疗应用于乳头状癌等甲状腺癌的新辅助治疗的个案报道。国产新药安罗替尼开展了一项新辅助治疗局部晚期甲状腺癌患者的单臂II期临床试验。用于评价在局部晚期甲状腺癌患者中应用安罗替尼新辅助治疗的疗效与安全性，能否使得肿瘤退缩且能保证正常的结构、提高肿瘤完整切除的可能性。现在该临床试验还在入组中，初步的结果较为理想。相信一系列临床试验能为新辅助治疗提供新的选择。