育龄女性第二大常见癌症！妊娠与甲状腺癌进展的系列实证与循证研究

在全球范围内，甲状腺癌已成为成年女性的五大最常见癌症之一。在中国，女性甲状腺癌年龄标准化发病率从2005年的6.68例/10万人大幅上升至2015年的20.28例/10万人。值得注意的是，女性人群每年甲状腺癌新发病例约为男性人群的3倍。90%以上的甲状腺癌为分化型甲状腺癌（DTC），DTC由甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡癌组成。在育龄期女性中，DTC是仅次于乳腺癌的第二大常见癌症。

临床上，妊娠及其带来的激素变化与DTC疾病进展的关系尚不完全清楚，因此，在DTC的临床诊疗决策中，主动监测下或手术治疗后的患者是否适合妊娠尚存在争议。针对这个重要的临床问题，北京大学公共卫生学院刘峥副研究员与北京大学第三医院李欣副主任医师合作团队分别在The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism、Journal of Women’s Health以及Chinese Medical Journal杂志发表了3项系列研究，未发现育龄期女性妊娠与主动监测下DTC进展有关联，也未发现妊娠与手术治疗后DTC进展存在关联，这可为个体化临床实践提供一定科学依据，但研究结果的解释尚需考虑样本量和随访时长等客观局限性，有待未来积累更多科学证据后再转化为临床实践。

专家解读

药明康德内容团队：目前，DTC女性患者的妊娠现状如何，临床管理面临哪些挑战？

作者团队：对于DTC的育龄期女性，妊娠是否会引起肿瘤的进展或复发，之前全球只有少部分的相关文献报道，并且大样本量研究的资料较少。此外，国际的结论是否适用于中国人群，尚不得知。对于有生育需求的DTC女性患者，临床上既往还无法给出有循证依据的指导。

药明康德内容团队：3项研究主题相似，在哪些方面作了不一样的设计？

作者团队：首先，研究设计类型不同，前2项为基于回顾性队列的实证研究，第3项为基于系统综述和meta分析的循证研究。其次，研究人群不同，第一项研究针对主动监测下的DTC女性，第2项和第3项是针对手术治疗后的DTC女性。

药明康德内容团队：针对希望在DTC治疗前后进行妊娠的女性，这项研究给临床实践管理带来了哪些启示？

作者团队：首先，对于患有低危乳头状癌且处于主动监测期间的育龄期女性，妊娠是否会引起肿瘤的进展，之前中国没有相关的报道，研究1首次在一项中国单中心研究中，评估了主动监测期间妊娠是否与DTC疾病进展有相关性。其次，对于已经手术治疗的DTC女性患者，其术后怀孕是否会增加DTC进展风险，研究2和3给予了较为充分的实证与循证证据。两个相关的研究，可以在一定程度上给予相关的女性患者予以指导。

研究介绍

研究1：主动监测下DTC女性妊娠与疾病进展关联的回顾性队列研究

这项回顾性队列研究于2012年1月~2022年12月在北京大学第三医院进行，旨在评估主动监测期间妊娠是否与DTC疾病进展相关。北京大学公共卫生学院刘峥副研究员和北京大学第三医院李欣副主任医师为本文共同通讯作者。

该研究纳入311例年龄在20岁~45岁、无手术禁忌证、术前至少进行过两轮超声检查、监测时间不少于6个月的DTC女性患者。有48例女性在监测期间怀孕（妊娠组）。研究者使用倾向性评分匹配（PSM）在监测期未怀孕女性患者中进一步筛选了154例作为未妊娠组进行对照，两组在年龄、肿瘤大小、肿瘤类型和基线时桥本甲状腺炎状态方面均匹配，临床特征具有较好的可比性（标准化差异＜10%，P＞0.05）。研究者使用Cox比例风险模型按配对分层来评估妊娠与DTC进展的相关性。研究主要终点为无进展生存期（PFS）。研究次要终点包括术后病理特征（即多灶性、肿瘤大小、甲状腺外侵犯和淋巴结转移）。

监测期间，妊娠组32例（66.7%）患者和非妊娠组66例（42.9%）患者发生DTC进展。Cox比例风险模型结果显示，在平均2.5年的观察期内，妊娠组和非妊娠组在DTC PFS（风险比[HR]=0.96；95% CI，0.56~1.65；P=0.895）、无肿瘤增大生存期（HR=0.99；95% CI，0.56~1.76；P=0.969）或无淋巴结转移生存期（HR=0.67；95% CI，0.21~2.13；P=0.498）方面未发现有差异。术后病理特征也显示妊娠组和非妊娠组之间的差异没有统计学意义（P>0.05）。

研究2：手术治疗后DTC女性妊娠与疾病进展关联的回顾性队列研究

这项回顾性队列研究于2012年1月~2022年12月在北京大学第三医院进行，评估了在既往接受过DTC治疗的患者中，治疗后妊娠与疾病进展风险之间的关系。北京大学第三医院李欣副主任医师和北京大学公共卫生学院肖伍才为共同第一作者，北京大学第三医院原春辉主任和北京大学公共卫生学院刘峥副研究员为该文共同通讯作者。

该研究纳入123例妊娠DTC女性和1376例非妊娠DTC女性，她们既往均接受过甲状腺全切除术或甲状腺腺叶切除术治疗，有分娩记录，进行颈部超声检查的随访评估、以及血清甲状腺球蛋白（Tg）水平和Tg抗体评估。为了控制混杂因素，在对基线特征进行PSM后，妊娠组和非妊娠组分别有107例和298例患者被最终纳入分析。

结果显示，妊娠组和非妊娠组患者在年龄、肿瘤淋巴结转移分期、治疗后初始风险分层、桥本甲状腺炎状态、甲状腺外侵犯、手术类型、淋巴结清扫等方面具有良好的可比性（标准化差异<10%，P>0.05）。

在平均随访4.48年时，妊娠组和非妊娠组在以下方面的差异均未发现有统计学意义：

• 现有转移灶的大小增长（2[1.9%] vs. 0[0%]；P=0.157）；

• 发生新淋巴结转移的患者百分比（4[3.7%] vs. 17[5.7%]；P=0.504）；

• 对侧甲状腺叶淋巴结生长（4[3.7%] vs. 14[4.7%]；P=0.355）；

• 生化进展（3[2.8%] vs. 12[4.0%]；P=0.473）。

条件Logistic回归模型结果显示，妊娠组和非妊娠组的DTC进展率分别为11.8%和15.8%，妊娠与DTC疾病进展风险的关联未发现有统计学意义（优势比[OR]：0.74，95% CI：0.37~1.50；P=0.404）。无论随访时间长于或短于中位值（4.5年），妊娠与DTC疾病进展风险的相关性都相似。

研究者根据手术至妊娠的时间间隔（＜1，1~2年内，≥2年）进一步将妊娠患者分为3个亚组，结果发现，时间间隔越短，DTC进展的风险就越高（P_趋势=0.019）。治疗后1年内妊娠的患者相比治疗后≥2年妊娠的患者，其疾病进展风险更高（P<0.001）。

研究3：手术治疗后DTC女性妊娠与疾病进展关联的系统综述研究

这项系统回顾和荟萃分析旨在定量总结最新研究证据，以确定妊娠是否与既往接受过DTC治疗的患者疾病复发相关。北京大学公共卫生学院刘峥副研究员为该研究的通讯作者。

研究者系统地检索了PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane和Scopus数据库，时间截至2023年2月1日，共纳入10项研究，包括625例在诊断和初始治疗DTC后妊娠的患者。患者妊娠或分娩时的年龄为28~35岁。随访时间0.1~36.0年。

研究者分析了妊娠女性的复发比例，并进一步对比妊娠组和非妊娠组的复发风险。

• 研究显示，所有接受过DTC治疗的妊娠患者的合并复发比例为13%（95% CI：6%~25%）。

• DTC复发分为结构型复发和生化型复发。结构型复发被定义为妊娠前出现新的局部/转移性病变，或现有病变大小增加20%或以上。生化复发定义为与妊娠前水平相比，血清Tg水平增加20%~25%及以上和/或血清抗Tg抗体水平增加20%~25%及以上。有4项研究进一步区分了结构型和生化型复发，研究者没有观察到结构型和生化型DTC复发比例有显著差异（P=0.09）。

• 有4项研究设计了对照组（即非妊娠组）。妊娠组与非妊娠组的合并复发风险无显著差异（OR：0.75；95% CI：0.45~1.23）。两项针对DTC远处转移患者的研究也未显示妊娠组和非妊娠组的疾病复发率有显著差异（OR：0.51[95% CI: 0.14~1.87]）。

研究者还进行了亚组分析，以探讨DTC复发风险是否因随访时间的长短或治疗反应而不同。

• 共有9项研究报告了随访时间，研究者发现，5年随访前后妊娠DTC患者的合并复发率无显著差异（P=0.50）。

• 2015年美国甲状腺学会（ATA）指南将治疗反应分为4类：良好反应、不确定反应、生化不完全反应和结构不完全反应。研究者观察到，患者在妊娠前的治疗反应越不理想，后续DTC复发风险越高，治疗反应从良好、不确定、生化不完全到结构不完全，复发风险呈逐步上升趋势（P_趋势＜0.05）。

参考资料

[1] Xiao WC, Li X, Shan R, Mei F, Song SB, Chen J, Sun BK, Yuan CH, Liu Z. Pregnancy and Progression of Differentiated Thyroid Cancer: A Propensity Score-Matched Retrospective Cohort Study. J Clin Endocrinol Metab. 2024 Feb 20;109(3):837-843. doi: 10.1210/clinem/dgad557. PMID: 37738427.

[2] Leung AM, Brent GA. Pregnancy - Does Promotion of Growth Extend to Thyroid Cancer? J Clin Endocrinol Metab. 2023 Dec 2:dgad707. doi: 10.1210/clinem/dgad707. Epub ahead of print. PMID: 38041866.

[3] Li X, Xiao WC, Mei F, Shan R, Song SB, Sun BK, Bao HL, Chen J, Yuan CH, Liu Z. The Association of Pregnancy with Disease Progression in Patients Previously Treated for Differentiated Thyroid Cancer: A Propensity Score-Matched Retrospective Cohort Study. J Womens Health (Larchmt). 2023 Nov;32(11):1174-1181. doi: 10.1089/jwh.2023.0172. Epub 2023 Aug 28. PMID: 37638829.

[4] Shan R, Li X, Tao M, Xiao W, Chen J, Mei F, Song S, Sun B, Yuan C, Liu Z. Pregnancy and the disease recurrence of patients previously treated for differentiated thyroid cancer: A systematic review and meta analysis. Chin Med J (Engl). 2024 Mar 5;137(5):547-555. doi: 10.1097/CM9.0000000000003008. Epub 2024 Feb 5. PMID: 38311812; PMCID: PMC10932527.