《新英格兰杂志》：康赛珠单抗Concizumab治疗伴抑制物血友病患者的Ⅲ期临床试验

目前的血友病治疗指南推荐对所有严重出血表型患者进行预防，以预防关节病和改善生活质量。血友病A或B患者可分别使用静脉注射VIII或IX因子浓缩物治疗。

血友病抑制物又称血友病抗体，是血友病患者对凝血因子浓缩剂治疗发生免疫反应而产生的。抑制物的产生可能会限制凝血因子替代疗法的有效性，从而增加疾病负担。目前尽管非因子替代疗法的可用性越来越高，但对于伴抑制物的患者，突破性出血的治疗可能需要使用旁路药物(例如重组活化人凝血因子Ⅶ和活化凝血酶原复合物)，这可能进一步增加治疗的难度和复杂性。

为了解决这些问题，目前研究主要集中在非凝血因子替代疗法上，这些疗法既可以独立于凝血因子VIII和因子IX促进凝血（如Emicizumab模拟FVIIIa的辅因子功能），也可以抑制抗凝途径。

康赛珠单抗Concizumab是一种针对组织因子途径抑制剂（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）的单克隆抗体，目前正在研究用于所有血友病亚型的皮下预防。Concizumab通过高亲和力结合TFPI Kunitz-2结构域抑制TFPI活性，阻断TFPI与活性因子X的结合（从而阻止其抑制），并通过组织因子-因子VIIa复合物维持因子Xa的产生。

Concizumab的Ⅱ期explorer 4试验结果证实了其可预防血友病患者的出血事件。Concizumab在血友病患者中的Ⅲ期试验仍在进行中，由于3名接受Concizumab的患者发生非致命性血栓栓塞事件，这些试验于2020年3月暂时暂停。在对所有现有数据进行彻底调查并随后实施减轻风险措施后，恢复了试验。

国外研究团队在《新英格兰杂志》报告了Ⅲ期explorer 7试验的结果，该试验旨在证实体内存在抑制物的血友病A型或B型患者每日皮下注射Concizumab预防出血的有效性和安全性。

试验入组患者按1:2的比例随机分配，分为至少24周不接受预防（1组）或至少32周接受Concizumab预防（2组），或非随机分配接受Concizumab预防至少24周（3组和4组）。

Concizumab治疗以每公斤体重1.0 mg的负荷剂量开始，随后每日0.2 mg/kg(可能根据第4周测量的Concizumab血浆浓度进行调整)。主要研究终点为分析比较1组和2组治疗的自发性和外伤性出血事件。同时评估药品安全性、患者报告的结果、药代动力学和药效学。

结果在133例入组患者中，19例随机分至1组，33例随机分至2组，其余81人被分配到第3组和第4组。1组的估计平均年化出血率为11.8次(95%可信区间[CI]， 7.0至19.9)，而2组的估计平均年化出血率为1.7次(95% CI, 1.0至2.9)(比率比为0.14 [95% CI, 0.07至0.29]；P< 0.001)。接受Concizumab治疗的患者(2组、3组和4组)的总体中位年化出血率为0次。在重新开始治疗后，未报告血栓栓塞事件。Concizumab的血浆浓度随时间保持稳定。

研究表明在体内存在抑制物的血友病A或B患者中，使用Concizumab预防的年化出血率低于未使用预防患者的年化出血率。

参考文献：

Matsushita Tadashi,Shapiro Amy,Abraham Aby et al. Phase 3 Trial of Concizumab in Hemophilia with Inhibitors.[J] .N Engl J Med, 2023, 389: 783-794.