FDA仿制药一致性评价指导原则

III. 一致性

A.一致性的定义

正如GDUFA承诺书中所详述的，仿制药申报者付费计划的目标是（1）确保仿制药的安全性（2）通过提高仿制药的可用性加快其进入市场（3）另外，通过改进FDA与企业的交流及对企业的反馈，提升透明度，从而推进仿制药进入市场。上述目标对公众健康都有直接的好处。GDUFA承诺书中所谓的FDA和企业之间的一致性评价其实就是支持这些目标的一种机制。

GDUFA承诺书对一致性评价没有给出明确的定义，但是FDA决定对该术语进一步规定，以便最大程度上支持GDUFA这些目标的实现。为此，FDA对一致性评价给出的定义如下：

一致性评价是由或代表仿制药生产商或相关行业提交给FDA的书面文件，主要咨询的是有关仿制药研发的特定内容。

我们相信我们对一致性评价的定义可以涉及到仿制药生产商和相关行业（例如：执行生物分析或生物等效性临床试验的合同研究机构、APIs生产商和辅料生产商）在开始药物研发时会出现的普遍问题，从而有助于仿制药生产商和相关行业获得FDA的定向指导，同时，还可以确保《仿制药申报者付费法案》所支持的FDA资源主要集中在促进和推进仿制药的研发。有关该定义范围内和范围外的一些主题实例请见下文第4节的C和D部分。

B. 一致性范围内的指南

1. 在待处理的公民请愿、复议申请和终止申请中提出的一致性问题

如果提交的一致性评价中所提出的问题和待处理的公民请愿、复议申请及终止申请的一个或多个主题相同或相关，那么GDUFA承诺书中对于一致性评价的回复期限由FDA回复待处理请愿书的日期开始计算。相反，如果提交的公民请愿、复议申请及终止申请中所提出的问题和待处理的一致性评价的一个或多个主题相同或相关，那么回复期限由FDA回复相关的公民请愿、复议申请及终止申请的日期开始计算。例如：如果2015年提交的一致性评价和待处理的请愿书中问题相关，且FDA在2016年对该请愿书做出回复，那么原本在2015年4个月之内的回复将在2016年对请愿书做出回复后的4个月之内回顾。FDA会通知咨询人一致性评价中所提出的问题是否和公民请愿、复议申请及终止申请中的主题/问题相关。当FDA对公民请愿、复议申请及终止申请做出回复后，将开始着手考虑一致性评价。

2. 有关FDA仍在考虑中的问题

有时FDA在一致性评价的目标回复日期截止时，仍在考虑一致性评价中的问题，无法做出科学合理的决定或是没有明确的临床共识，那么FDA将通知咨询人因为还没有做出决定而错过了目标回复日期。这种情况下，在FDA给出回复前，一致性评价保持公开状态。

3.更适合通过其他机制回复的问题

在一些情况下，一致性评价机制可能不是获得FDA回复的最佳机制。例如，前ANDA会议（具有更强的迭代性）可以提供一个很好的讨论会，来讨论一些问题（包括：复杂产品的表征方法或临床关键生物等效性考虑因素）。其他普通主题更适合作为监管科学计划的一部分考虑，例如：证明新类型产品生物等效性的体外数据的预期用途。对于这些问题，FDA将告知咨询人使用建议的替代方式，而不采用一致性评价的方式。

C. 一致性范围外的指南

1.  一致性定义中的特殊情况

通常，在一致性评价定义中有三类咨询，FDA对这三类咨询的处理和对其他有关仿制药研发咨询的处理不同，这三类咨询分别是（1）咨询某药品生物等效性研究设计的意见（生物等效性指导咨询）；（2）申请对生物等效性临床方案的审核（临床方案咨询）；（3）在ANDA提交前申请展开会议讨论仿制药的研发（前ANDA会议咨询）。如下所述，FDA将根据现在的做法对这些咨询进行回复，但回复日期不会考虑GDUFA承诺书中的目标日期。

首先，FDA会根据《行业指南：对特定产品的生物等效性建议》中的公用流程来处理生物等效性指导咨询。FDA在上述指南中发布了对特定产品的生物等效性建议，这些建议的适用性在联邦公告中有说明，FDA在指定时间内会公开接受各方对这些建议的评论。在《行业指南：对特定产品的生物等效性建议》中的公用流程建立前，FDA对有关生物等效性研究指导的咨询都是单个回复的。由于有关生物等效性研究的信息只提供给咨询这些信息的人，这样FDA的相关负责人员在审核ANDA中生物等效性数据和有关生物等效性方法建议的一致性评价时，就会有很大负担。而该公用流程提高了透明度，并为公众提供了一个发表有关生物等效性研究建议的平台，使得FDA的资源得到了更高效的利用。

有了这一公用流程，FDA就可以预先制定和发布新药指南，而不需要等待各个咨询人对生物等效性方法的咨询了。正如GDUFA承诺书中所述，FDA期望该过程能够持续推进生物等效性方法对仿制药研发企业的可用性。但是该公用流程所涉及的咨询回复时间和一致性评价的回复时间不同，但FDA认为为了符合GDUFA中一致性评价的目标回复日期而避开使用该公用流程，是不合理的。咨询人可以将仿制药的生物等效性指导咨询提交至GenericDrugs@fda.hhs.gov，这样FDA就可以继续考虑将这些咨询问题优先用于生物等效性指南的制定中。


第二，FDA不会把临床方案咨询作为一致性评价考虑，所以也不会考虑目标回复日期。这些临床方案咨询是申请对活体生物等效性研究、药物代谢动力学研究、药效动力学研究、临床终点研究的临床方案进行审核，而进行这些研究的目的是证明仿制药的生物等效性。通常FDA不把这些咨询作为一致性评价考虑，因为对这些咨询的回复需要更多时间和资源，并且需要邀请仿制药办公室以及药品评估和研究中心的其他办公室中各个学科专业的人员进行讨论。尽管FDA没有把临床方案咨询作为一致性评价考虑，也没有考虑目标回复日期，但是建议将临床方案咨询提交至GenericDrugs@fda.hhs.gov，以便相应学科专业的人员快速对其进行审核。FDA也会尽快对临床方案咨询做出回复。

第三，FDA不会把前ANDA会议咨询作为一致性评价考虑，所以也不会考虑目标回复日期。因为这些咨询和一致性评价的用途是不同的，而且包括的信息也不同。一致性评价的目标是提供一种机制，用于直接咨询FDA有关仿制药研发特定内容的看法或获得FDA的直接答复。相反，前ANDA会议咨询是期望针对特定问题寻求和FDA的对话，所有一致性评价的方式是不适用的。在一致性评价中提供的资料和信息应能够有助于FDA做出回复，在前ANDA会议咨询提供的信息应有助于FDA判断进行会议是否合理。FDA对这些前ANDA会议咨询是单独处理的。同生物等效性指导咨询和临床方案咨询一样，FDA建议将前ANDA会议咨询提交至GenericDrugs@fda.hhs.gov，这样FDA可以快速得考虑并回复。

2. 一致性范围外的主题

本节内容将针对不在上述一致性评价定义范围内的咨询或话题种类提供额外指南。首先，FDA会对任何关于有待解决的或已批准ANDA的问题进行考虑。对这类问题的咨询不应作为一致性评价对待，而应提交给ANDA相关部门，这样就可以作为ANDA全面管理记录的一部分。

其次，提交给FDA的咨询内容如果和仿制药研发没有直接关系，也不会被作为符合GDUFA的一致性评价。例如：咨询的内容有关仿制药办公室的行政行为，或咨询内容虽然有关仿制药研发，但是该仿制药的原研药没有在橙皮书（又称为：经过治疗等效评价的已经批准药品集）的已批准原研药中，那么这些咨询就不过作为符合GDUFA的一致性评价。

最后，正如一致性评价的定义所述，FDA期望一致性评价中的内容是有关仿制药研发的特定内容，而不是有关产品计划的常见问题。根据FDA的以往做法，有关仿制药研发的常见问题或描述不够详细的问题，都不会被认为是适合一致性评价的主题。例如：如果咨询是关于某产品的一般批准标准，那么就不被认为是符合GDUFA一致性评价的适当主题。同样，在没有提供原研药水平（包括产品的含量）情况下，咨询辅料的可接受程度，或是咨询某设备的普遍接受程度，或提供的信息不充分，都不被认为是符合GDUFA一致性评价的适当主题。FDA通过其相关法规和指南提供利益相关人有关批准标准的信息及一般建议。一致性评价过程的目的是推进而不是取代仿制药的研发。

3. 一致性范围外的实体

根据上述定义来说，一致性评价适用于仿制药生产商和相关行业或它们的代表，因为一致性评价这种机制的目的是推动仿制药的研发。但是对于没有直接参与仿制药研发的其他实体，例如普通公民、金融机构或公共倡导组织，它们应将有关仿制药的一致性评价提交给药品评价和研究中心（CDER）的药品信息部门。

IV. 提交一致性评价

A. 如何提交一致性评价

依据GDUFA承诺书中描述的与行业达成的协议，期望在GDUFA承诺书中规定的目标日期获得FDA的回复的咨询人可以通过邮件方式（GenericDrugs@fda.hhs.gov）提交电子的一致性评价。这样有利于FDA依据适当的规则快速考虑并回复一致性评价。

邮件必须由企业邮箱发出，我们对所有来自普通个人账户的邮件，不予以查阅。

FDA不鼓励将一致性评价提交给FDA的个别人员，也不建议把一致性评价的复本以纸质的形式通过邮递或传真提交。如下文第5节中所述，FDA期望一致性评价在提交之后，能够尽快通过邮件的方式将咨询的状态告知咨询人，以向咨询人证明FDA以收到一致性评价。正如该指南所述，FDA的回复说明其已承认提交文件作为一致性评价，或是要向提交人说明不将提交文件作为一致性评价的原因。

B. 一致性评价的内容

FDA建议在一致性评价的开头需要包括以下信息：

提交一致性评价的人员姓名、职务、地址、电话号码、所在公司（例如：集团子公司）。

FDA期望提供给国外企业的美国代理人或代表的答复过程和ANDA提交时的答复过程一样。所以，请在一致性评价中说明提交人是哪个公司的代理人，并将委任证明附在一致性评价中。  

应提供一个可以收到FDA回复的邮箱地址。

咨询人（或其美国代理人）应通过secureemail@fda.hhs.gov申请一个安全邮箱路径。

之前向FDA提交的一致性评价的编号和提交日期，以及一致性评价和FDA回复的复印件。（如适用）


相关的原研药（原创性药品），包括申请编号、专利商品名（品牌名）、生产商、活性成分、剂型和效价。（如适用）

简单介绍一致性评价的内容。

FDA一致性评价审核原则的建议。

有关审核原则的基本信息请见下文第4节D部分。

先前研究的相关及配套资料。

FDA建议咨询者应在一致性评价中纳入其要咨询的有关仿制药研发的先前研究的相关及配套资料。如果FDA在收到一致性评价后，认为缺乏足够的信息，就会告知咨询人一致性评价有缺陷，并终止对一致性评价的回复。如果FDA在审核一致性评价时，认为缺乏足够的信息，FDA可以终止对一致性评价的回复或是同咨询人联系获得额外的信息。如果FDA决定终止对一致性评价的回复，FDA将会告知咨询人原因。如果FDA为了获取额外信息而与咨询人进行了联系，那么一致性评价的目标回复期限将延长，延长的时间就是FDA向咨询人获取额外信息的时间。

C. 特殊类型的一致性评价

这部分内容将针对特定类型一致性评价的内容，提供额外建议。

1. 非活性成分

FDA接收到的咨询信息经常是关于当特定非活性成分的含量水平超出了FDA非活性物质数据库中最大含量水平，在仿制药研发中这种情况是否允许。FDA建议咨询人最多要求对三种非活性成分进行评估，且对一种药品最多提出三个配方。例如：对于一种非活性成分的三个不同范围，最多提出三个配方。咨询人应在FDA给予回复后，再提交其他不同配方。根据在GDUFA规定的目标期限内对药品所要评估的内容，FDA认为以三个配方为限是合理的。因为这样有利于确保企业向FDA所提交文件的针对性，同时还可以根据FDA之前的回复完善后续所提交的配方。另外，一致性评价中应涉及相关原研药的信息（包括药品的特定含量），以便FDA评估辅料的潜在可接受性。如果没有这些信息，FDA仿制药办公室（OGD）就无法评估非活性物质的安全性，因为评估需要依据许多因素，包括原研药的使用条件。大家可以注意到的是在简化新药申请（ANDA）期间，如果有足够的数据和信息支持简化新药申请（ANDA）的批准，FDA就会判定该辅料在建议的药品配方中最终是可接受的。

如果企业试图提供信息更新FDA的非活性成分数据库（例如：更正该数据库中FDA已批准产品的有关信息或提供不在该数据库中的FDA已批准产品的信息），那么应发送通知到以下邮箱IIDUpdate@fda.hhs.gov。这样的更新不需要提交至GenericDrugs@fda.hhs.gov。

2. Q1/Q2制剂评估

对于一些种类的产品，FDA法规通常要求仿制药的非活性成分在定量和定性两个方面和原研药相同。另外，FDA指南有时建议进行生物等效性研究（即有关原研药的定量和定性分析）。如果企业在申请对提出的定性/定量配方进行审核时，建议在一致性评价中包括以下内容（见FDA橙皮书）：

 相关原研药生产商

注册申请号

专利商品名

活性成分

剂型

给药途径

获批日期

  是否处方药、非处方药或是橙皮书中的停用药（指的是从市场撤回的药品）。

FDA建议每次一致性评价中对一个产品最多提出三个Q1/Q2配方。将Q1/Q2配方控制为三个，有利于FDA有针对性且及时地回复一致性评价。另外，FDA建议不要在申请Q1/Q2配方评估的同时，单独再申请评估提出的非活性成分。配方描述应包括详细信息，例如活性成分和辅料的盐及水合形态。

如果咨询人在申请多个产品的配方评估时，FDA建议每个产品应单独进行一致性评价。这样，对不同原研药的仿制药，在申请Q1/Q2配方评估时，就不应使用一份一致性评价。如果产品的含量不同，那么应该对每个含量都进行单独的配方评估申请。

依据FDA之前的经验，FDA不期望审核不需要的或不是FDA指南中建议的Q1/Q2配方。对一些产品来说，非Q1/Q2配方是允许使用的，只要配方差异不会影响产品的安全性或有效性，。配方差异的可接受程度在ANDA审核中考虑。

3. 要求多个审核原则的一致性评价

如果咨询人所咨询的信息关于仿制药研发的不同方面（例如：有关配方和产品标识的内容），FDA建议咨询人提交针对不同方面提交单独一致性评价。这样有利于FDA及时审核和回复。

D. 一致性评价审核原则

本节对审核和回复一致性评价的不同原则做了额外说明。另外，还列举了不同类型一致性评价的审核原则实例。FDA期望本节内容能够帮助咨询人给出审核一致性评价的合理建议。对审核原则本节不做详细说明，并且FDA在审核和回复一致性评价的时候有自己的原则。

l  仿制药办公室下属的生物等效性办公室

FDA期望生物等效性办公室审核有关生物等效性研究计划的一致性评价，还期望生物等效性办公室的临床审核部门审核包含有清晰、具体且有关生物等效性研究计划（有临床实验终点）问题的一致性评价，以及包含不良事件（发生在生物等效性研究期间）相关问题的一致性评价，还要审核包含有非活性成分相关问题的一致性评价。


l  仿制药办公室下属的研究和标准办公室

FDA期望研究和标准办公室审核的一致性评价包含以下问题，例如：有关复杂产品或药械组合产品的问题。 

l  仿制药办公室下属的运营办公室的灌装审核部门

FDA期望灌装审核部门审核包含有关FDA非活性成分数据库和药品配方问题的一致性评价。

l  仿制药办公室下属的运营办公室的标签审核部门

FDA期望标签审核部门审核包含以下有关问题的一致性评价，例如：与原研药的容器/密封件不同时，有关容器/密封件贴标标准的问题， 以及有关适当标签差异的问题。

l  仿制药办公室下属的仿制药政策办公室

FDA期望仿制药政策办公室（包括橙皮书员工）审核包含有关专利清单或原研药问题的一致性评价。

l  药品质量办公室下属的药品质量政策办公室

FDA期望药品质量政策办公室协助以下药品质量办公室下属办公室（包括生命周期制剂办公室、新药办公室的生命周期API部门和生物制剂部门、工艺和设施办公室）的审核工作。例如：药品质量办公室要审核包含有关仿制药化学过程、生产、控制以及产品质量微生物问题的一致性评价。另外，FDA还期望药品质量办公室审核有关原料药第二类主文件（这些文件用于支持仿制药申请）问题的一致性评价。

V.  FDA和提交一致性评价的请求者之间的沟通

对于提交至GenericDrugs@fda.hhs.gov的一致性评价，FDA将给咨询人提供以下有关信息，说明FDA对一致性评价的接收和考虑情况。

在接收到一致性评价后，FDA会评估提交的一致性评价是否符合GDUFA，然后向咨询人发送以下两种邮件的其中一种：（1）第一种邮件是FDA向咨询人确认已收到邮件，并确认其符合GDUFA，邮件中会附上一致性评价的追踪编号；（2）第二种邮件是FDA通知咨询人书提交的一致性评价不符合要求，并说明不符合要求的原因，或是通知咨询人FDA因缺乏足够信息无法做出决定。大多数情况下，FDA会在7个自然日内做出一致性评价的接收确认，接收确认邮件中会注明接收日期，这样咨询人就可以计算FDA的目标回复日期。如果针对FDA在之前提交的书面中发现的问题，咨询人再次提交一致性评价，FDA将把再次提交的一致性评价作为新的一致性评价处理。

在审核一致性评价后，FDA将通过邮件回复，回复地址是之前一致性评价发送的邮件地址。FDA的回复长度和内容取决于一致性评价的内容。FDA期望在回复目标日期截止前能给出全面的回复。FDA在回复时会说明所回复的内容只是FDA针对此主题的目前看法，之后想法可能会有所发展和改变。

对于不能决定答复的一致性评价，FDA在目标日期前是不会给予回复的。如果FDA在目标日期前没有做出答复，那么会邮件告知还在对一致性评价考虑中。

在收到FDA的回复之后，咨询人往往还有后续问题或是希望咨询额外的相关信息。因为FDA对这些后续问题或额外咨询的审核和回顾需要消耗精力，所以将这些后续问题或额外咨询作为新的一致性评价处理。这样可以确保后续问题可以被追踪，且所有咨询人都能享受到公平的待遇。根据这些情况，FDA建议咨询人提交新的一致性评价，并提供先前一致性评价的追踪编号，以便FDA的审核和回复。