精神病药物与心脏代谢风险的药理作用

非典型抗精神病药物的上市已经超过10年，现在我们已明确一些药物与重要的心脏代谢风险相关，和一些药理作用可能介导心脏代谢风险的发生。首先，体重增加及肥胖，已经明确与非典型抗精神病药有关联。但最近的研究表明，这些药物还会增加脂代谢紊乱，糖尿病的风险，加速心血管疾病发生，这一类中的某些药物还与与过早死亡有明确关系。抗精神病药物的相关风险如表1、表2 、表3所示。

表1 非典型抗精神病药物与体重增加：FDA与专家的三级风险共识

表2 典型抗精神病药和心脏代谢风险美国FDA和医学专家的不同意见

表3 体重增加你好和心脏代谢疾病相对低风险的非典型抗精神病药物

代谢高速公路

西方文化背景下，尤其是美国人生活在一个流行着肥胖和糖尿病的社会。“代谢高速公路”（图1）开始于食欲的增大和体重的增加，并且逐渐发展成为肥胖、胰岛素抵抗、空腹甘油三酯升高造成的脂代谢紊乱。最后。高胰岛素血症发展成为胰岛素β细胞受损，前驱糖尿病，然后是糖尿病。一旦发展成为糖尿病，心血管事件的风险进一步增高，过早的死亡风险也增高。

图1  代谢高速公路

心血管疾病和糖尿病是环境和基因共同决定的疾病。生活方式因素如不良饮食缺乏锻炼压力，吸烟与遗传危险因素相互作用。遗传危险因素，诸如心血管疾病和糖尿病家族史，嗯。分子异常的基因编码有关。这些基因编码使身体偏向朝着心血管疾病和糖尿病方向发展。21世纪后，精神分裂患者开始普遍接受非典型抗精神病药治疗。这种治疗也带来了环境相关，心脏代谢风险危险因素，可能会影响我们所有人。另外，也有一些迹象表明，增加重性精神病风险的基因可能也增加心脏代谢障碍的风险。由于某些原因，在非典型抗精神病药问世的早期并没有意识到一些药物在基因和环境背景因素基础上还能够增加心脏代谢的风险。

体重增加只是第一步

这里已经提到过的，第一个表明某些非典型抗精神病药增加心脏代谢风险的迹象是， 我们认识到体重增加，有时候是显著增加，与一些抗精神病药有关。与体重增加有关的受体是H1组胺受体和5-HT2C受体，一旦这些受体阻断，尤其是同时阻断，患者的体重就会增加。这种体重增加至少部分可归咎于下丘脑进食中枢对于食欲的刺激增加，虽然与食欲无关的外周环境因素也与抗精神病药所致的体重增加有关。增加体重增加体重最为显著的是抗精神病药物，是那些同时对于H1和5-HT好2C受体有强大拮抗作用的药物。因为沿着“代谢高速公路”发展,体重增加导致肥胖,肥胖导致糖尿病,糖尿病导致的心脏疾病,导致体重增加的非典型抗精神病药物所致的其他心脏代谢合并症。其罪魁祸首可能就是体重增加。

精神病药物导致空腹甘油三酯水平升高、胰岛素抵抗可能是急剧恶化的第二步

但是现在看来不能把心脏代谢风险简单的归因于食欲和体重的增加，即使他们确实是向心脏代谢合并症的第一步。因为有些非典型精神病药物能够通过一种无法单用体重增加解释的方式升高空腹甘油三酯水平、引起胰岛素抵抗。高血脂和胰岛素抵抗发生后，患者变沿着“代谢高速公路“向糖尿病和心血管疾病发展（图2）。虽然很多患者发生这些疾病仅仅因为体重增加，但也有一些患者使用非典型抗精神病药物并没有出现体重增加，也发生这仿佛这些药物存在一种急性的受体介导的作用来调节胰岛素一样。

图2  抗精神病药物的第一与第二步

这种假说机制在表示为药物图标上的受体X，而这些有受体X的药物作用与胰岛素抵抗和空腹甘油三酯。至今为止，增加胰岛素抵抗和升高空腹甘油三酯的机制，只是被首次提出但未得到证实。用药后的空腹甘油三酯迅速升高和停药后空腹甘油三酯的迅速下降的临床特点是高度提示这是有一种上不清楚的药理学机制引起的，虽然这一切仍是推论。具有这种假定受体和这种假定作用的非典型抗精神病药物显示在图3。

图3 胰岛素抵抗、甘油三脂升高与抗精神病药物

无论这种效应的机制是什么，可以明确的是，某些患者使用某些抗精神病药物之后，三次和胰岛素抵抗明显身高，并且增加了心脏代谢风险，使患者沿着“代谢高速公路”发展，这是通往心血管事件和过早死亡的第二步。并不是每一个使用抗精神病药物的患者都会发生这些问题，但通过检测可以发现这个问题的发生、发展，当它发生时可以及时进行干预与处理。

与非典型抗精神病药物相关的心脏代谢问题，还有一种比较罕见的但威胁生命的并发症即突然发生的糖尿病酮症酸中毒（DKA）或高糖高渗性昏迷(HHS)如图4所示。这一并发症的机制目前还缺乏研究，其原因可能是复杂的、多因素作用的。有些情况可能是一些未得到诊断的胰岛素抵抗前驱糖尿病或者糖尿病患者，本来处于高胰岛素血症的代偿状态，使用非典型抗精神病药物后。由于某些药物相关的药理学机制，转变为失代偿状态。

图4 糖尿病酮症酸中毒（DKA）或高糖高渗性昏迷(HHS)的可能机制

引用文献

[1]斯塔尔, 司天梅, 黄继忠, & 于欣. (2011). Stahl精神药理学精要:神经科学基础与临床应用第3版. 北京大学医学出版社.