阿扎胞苷联合治疗助力AML疗效再度升级

第61届美国血液学会（ASH）年会将于2019年12月7-10日在美国奥兰多隆重举行。该会议是血液病领域首屈一指的学术会议，汇集了全球血液病临床和实验科学家，共同探讨血液病领域的新技术、新进展。近年来，急性髓系白血病（AML）治疗领域不断有新药涌现，患者生存有了明显改善。在追踪报道本次ASH的同时，特别关注了阿扎胞苷在AML中的应用，阿扎胞苷与其他药物联合治疗在本次大会上大展风采，为此特别对阿扎胞苷联合治疗的部分最新研究成果进行了梳理，并特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授进行点评，详情如下。

中位微小残留病变（MRD）监测110天，25%（41/166）血液学完全缓解（CR）患者MRD阳性。所有MRD阳性患者均接受6个周期阿扎胞苷的抢先治疗预防血液学复发，随后根据MRD反应情况接受额外18个月阿扎胞苷维持治疗。开始MRD指导下治疗6个月后，41例患者中25例仍处于CR（61%，95%CI 45%～76%，P＜0.001），15例（37%）患者在中位阿扎胞苷治疗3个周期后血液学复发。19例（46%）患者阿扎胞苷抢先治疗后MRD水平下降至设定阈值以下（CD34+供者嵌合度增加至≥80%或原有突变频率＜1%），6例（15%）患者始终未复发。MRD指导下治疗6个月后，21例（51%）患者继续接受中位6个周期的后续阿扎胞苷治疗。最终，21例患者中6例（29%）血液学复发，但复发时间明显延迟，中位复发时间为自MRD监测后320天（219～375天）。自MRD指导下的抢先治疗开始后，中位随访9个月，12个月的总生存（OS）和无进展生存（PFS）率分别为94%和44%。

54例老年AML患者缓解后按1：1随机分配至阿扎胞苷治疗组（Aza）和最佳支持治疗组（BSC），中位随访9.9个月，随机分组后2年，无1例患者死亡。BSC组21例患者复发（中位无病生存（DFS）9个月，95%CI 0～20），Aza组18例患者复发（中位DFS 11个月，95%CI 1～21；P=0.33）。因素校正显示仅年龄（P=0.02）影响了Aza对DFS的影响，而细胞遗传学因素（P=0.84）、微小残留病变（P=0.97）以及血小板计数（P=0.47）无影响。年龄分层后，＞73岁患者中，Aza组DFS获益明显（P=0.008），＜65岁（P=0.65）以及65-73岁（P=0.66）患者中无明显差异。随机分组后5年，所有患者均存活。BSC组中，23例患者复发（中位DFS 9个月，95%CI 0-20），Aza组20例患者复发（中位DFS 11个月，95%CI 1-21；P=0.31）。与分组后2年相似，仅年龄对两组患者DFS有影响（P=0.01），＞73岁患者中，Aza组DFS获益明显（P=0.007）。诊断时生活质量（QOL）评分较低，随机分组后显着提高，体能状态明显改善。Aza组和BSC组的QOL无明显差异。

研究入组患者为不能耐受高强度化疗的伴IDH2突变的ECOG评分≤2分的成人新诊断急性髓系白血病（AML）患者，按2：1随机分配至ENA+AZA组（n=68）或AZA单药组（n=33）。结果显示联合治疗安全耐受性良好，较AZA单药治疗可显着提高总反应率（ORR）（68% vs 42%，P=0.0155）和完全缓解（CR）率（50% vs 12%，P=0.0002）。

研究入组患者为R/R AML患者，其中70例接受阿扎胞苷联合纳武利尤单抗治疗（队列1），ORR和OS率均优于MDACC R/R AML同期传统去甲基化为基础的临床试验对照（ORR：33% vs 20%，CR/CRi率：22% vs 19%），治疗前骨髓原始细胞比例低（＜20%）的患者和早期挽救（挽救1）治疗患者OS获益更明显。队列2共入组31例R/R AML患者，接受阿扎胞苷+纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗，其中49%为继发AML，65%伴ELN不良细胞遗传学因素，38%伴TP53突变。在24例可评估患者中，36%的患者获得了CR/CRi，16%的患者疾病稳定。4周和8周的死亡率分别为0和8%。阿扎胞苷+纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗组、阿扎胞苷+纳武利尤单抗治疗组以及MDACC R/R AML同期传统去甲基化为基础的临床试验对照组行挽救治疗的中位OS分别为10.5个月、6.4个月和4.6个月（P=0.0025）。阿扎胞苷+纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗组的中位OS甚至优于我们中心今年ASH上报告的DAC10+venetoclax治疗R/R AML（中位OS：7.1个月）。三药联合治疗的1年OS高达45%，且安全和耐受性良好。

研究为分两组，队列1为R/R AML，队列2为新诊断（dx）老年（≥65岁）AML，不适合或不愿意接受高强度化疗患者。安全性分析显示两组患者均安全耐受性良好。队列1共入组37例患者，29例（78%）患者完成了2个周期及以上治疗，并且可以进行疗效评估，其中4例（14%）获得了CR，其中2例CRi，1例（4%）PR，4例（14%）血象提升（HI），7例（24%）6周期及以上治疗后疾病稳定（SD）。4周和8周死亡率分别为8%和13%。中位随访14.9个月，整个队列、应答+SD患者、CR/CRi/PR患者的中位OS分别为10.8个月、13.9个月和17.2个月。应答+SD患者与其他患者的中位无事件生存（EFS）分别为8.7个月和2.6个月（P＜0.0001）。CR/CRi患者的中位无病生存（DFS）为8.5个月。队列2中共入组22例患者，17个可评估患者中，8例（47%）获得了CR，其中2例CRi，2例（12%）PR，2例（12%）HI，4例6周期及以上治疗后SD。4周和8周死亡率分别为5%和9%。中位随访19个月，整个队列、应答+SD患者、CR/CRi/PR患者的中位OS分别为13.1个月、13.4个月和未达到。应答+SD患者与其他患者的中位EFS分别为13.4个月和2.1个月（P＜0.0001）。CR/CRi患者的中位无病生存（DFS）为16.6个月。

研究共入组78例伴IDH1突变患者，其中olutasidenib单药组（SA）32例，26例为AML（22例复发难治性（R/R）AML，4例新诊断AML），Olutasidenib联合阿扎胞苷组（COMBO）46例，39例为AML（26例R/R AML，13例新诊断AML）。结果显示，Olutasidenib联合阿扎胞苷治疗安全耐受性良好。65例AML患者中，SA组和COMBO组的ORR分别为39%和54%，CR率分别为15%和23%。48例R/R AML患者中，SA组和COMBO组的中位生存时间分别为8.7个月和12.1个月，ORR分别为41%和46%；17例新诊断AML患者中，SA组和COMBO组的中位生存时间分别为8.8个月和未达到。在有治疗反应AML患者中，IDH1突变清除或明显下降（突变频率＜1%）的比例为40%（10/25），在疾病稳定患者中为50%（3/6）。

马军，主任医师，教授，博士生导师，哈尔滨血液病肿瘤研究所所长，中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长，亚洲临床肿瘤学会副主任委员，CSCO抗白血病联盟主席，中华医学会血液学分会前任副主任委员，中国医师协会血液科医师分会副会长，中国医师协会肿瘤分会副会长，CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席。

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专着40余部， 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项。

AML是血液系统最常见的恶性血液肿瘤，超过一半AML为60岁以上老年患者。近几十年以来，AML的治疗一直是基于阿糖胞苷联合柔红霉素的“3+7”方案传统治疗模式。许多老年患者不能耐受高强度化疗，可采用去甲基化药物如阿扎胞苷联合预激方案化疗。复发/难治性（R/R）AML患者预后差。近年来，随着对疾病分子生物学的深入了解，包括FLT3抑制剂、IDH1抑制剂、IDH2抑制剂、BCL-2抑制剂等在内的新型分子靶向药物以及免疫检查点抑制剂PD-1单抗及CTLA-4单抗为AML患者的治疗带来了新的曙光，尤其是对于不能耐受高强度化疗的新诊断AML患者和R/R AML患者。此前关于去甲基化药物与新型分子靶向药物联合治疗AML患者应用较少，本次ASH会议多项研究聚焦于此。去甲基化药物阿扎胞苷联合IDH1抑制剂、IDH2抑制剂及PD-1单抗的“chemo-free”治疗模式在不能耐受高强度化疗的AML中安全耐受性良好，疗效显着，可明显改善AML患者生存。

MRD阳性患者接受阿扎胞苷抢先治疗，46%的患者MRD下降。MRD阳性患者接受长期阿扎胞苷治疗后仅29%的患者血液学复发，且复发时间明显延迟，中位复发时间为MRD监测后320天。提示MRD阳性后阿扎胞苷抢先治疗可延迟或避免血液学复发，带来明显的生存获益。

老年AML患者缓解后接受阿扎胞苷治疗和最佳支持治疗，2年和5年后均无1例患者死亡。年龄分层后，＞73岁患者中，阿扎胞苷维持治疗DFS获益明显（2年DFS，P=0.008；5年DFS，P=0.007），而在＜65岁以及65-73岁患者中阿扎胞苷维持治疗无明显差异。提示阿扎胞苷维持治疗可为＞73以上患者带来生存获益。

阿扎胞苷联合IDH2抑制剂治疗不能耐受高强度化疗的伴IDH2突变的新诊断AML，两药联合ORR达68%，CR率达50%，疗效显着。

阿扎胞苷联合IDH1抑制剂治疗伴IDH1突变的新诊断AML和R/R AML，新诊断AML的ORR达54%，CR率达23%，R/R AML的ORR达46%；同时，两药联合可使IDH1突变频率明显下降，达到分子学缓解。

还有研究探讨了阿扎胞苷联合PD-1单抗治疗新诊断老年AML和R/R AML的疗效，其中阿扎胞苷联合帕博利珠单抗治疗新诊断老年AML，CR/CRi率达47%，治疗R/R AML的CR/CRi率为14%。

阿扎胞苷联合纳武利尤单抗治疗R/R AML，ORR达33%，CR/CRi率达22%，中位OS达6.4个月，均优于同期阿扎胞苷为基础的临床试验对照（4.6个月）。而阿扎胞苷+纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗R/R AML，CR/CRi率高达36%，中位OS达10.5个月，1年OS高达45%，提示阿扎胞苷联合PD-1单抗在R/R AML患者中疗效显着，可明显延长R/R AML患者OS。

由此看来，阿扎胞苷联合IDH1、IDH2抑制剂以及免疫检查点抑制剂PD-1、CTLA-4单抗的“chemo-free”的治疗模式在不能耐受高强度化疗的新诊断AML和R/R AML中疗效显着，为AML患者的治疗带来了新曙光。未来阿扎胞苷与分子靶向药物或PD-1、CTLA-4单抗联合有望改变老年AML和R/R AML患者的治疗模式。同时，MRD阳性后阿扎胞苷抢先治疗可明显延迟或部分避免复发，＞73岁以上老年AML患者缓解后阿扎胞苷维持治疗可带来DFS明显获益，提示阿扎胞苷在AML治疗全程占据重要地位，未来将为更多AML患者带来生存获益。