仿制药质量一致性评价马上推进

仿制药质量一致性评价工作有了新进展。近日，酒石酸美托洛尔片、盐酸氨溴索片和盐酸特拉唑嗪片三个拟评价品种的评价方法，以及《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》、《口服固体制剂参比制剂确立原则》两个技术指导原则草案公布并征求意见。

“目前公布的拟评价品种均为极快速释放产品，现有产品的多条溶出曲线即便不一致，只要稍作处方调整或工艺修改便可实现一致。”采访中，国内一位长期关注仿制药质量一致性评价工作的药学专家称，他最关注难溶性药物制剂、肠溶制剂、缓控释制剂、pH值依赖型制剂等五大类制剂，这些制剂难度大，最需重视。若要提高制剂质量，相关企业对决定制剂品质的各要素都要进行深入研究。针对有难度的品种，建议欲保住文号的企业提前进行“二次开发”。

配套政策多点好

记者采访了解到，产业界对上述指导原则的细化条款及后续参比制剂的确定尤为关注。企业也在积极开展仿制药质量一致性评价工作，有的还主动争当参比制剂。有意愿提供参比制剂的企业向中检院申请，也是此次征求意见稿中所提及的。不过，也有企业人士对参比制剂的选拔该如何权衡取舍表示忧虑。

上述专家认为，目前确立参比制剂采用的是申报选拔制，这应是管理部门充分考虑到我国制药业目前的特殊性和复杂性而采取的做法，与国际惯例相比，这属新生事物，需群策群力。

不过，他也提醒，申报参比制剂是一把双刃剑：被选为参比制剂，其后获得的利益不言而喻，毕竟这与市场竞争博弈息息相关。同时它也会成为关注焦点，同类竞争厂家会不断购买参比制剂上市品，检测其关键性指标来做对比分析，若自身品质不过硬，就会被举报，直至被撤下、替换，那就很尴尬了。由此，建议还应制订参比制剂品质监督制度与替换制度等相关法规，这也需要企业理性应对。

另从企业反馈的信息来看，这位专家认为，有以下主要方面的政策亟待配套出台：一是尽快明确仿制药质量一致性评价要求企业进行“二次开发”的程度，是按一般仿制药研发申报要求还是可适当折中。二是与参比制剂溶出曲线不一致的产品，需明确给企业多长时间进行“二次开发”，是一致性评价的门一直开着，还是多长时间后关闭？而该时限与上述技术要求紧密相关。三是评价过程中会有大量补充申请，因企业的制剂研究需完善修正，甚至推倒重来，该补充申请如何保证及时完成审评？目前，药审中心还有大量待审品种在排队等候。四是使用到的一些必不可少的进口辅料，可能目前还不具备进口注册证，是否能使用？所有这些，都需尽快出台相应的具体规定予以配套，让企业有的放矢地开展一致性评价研究。

上述建议引发了辅仁药业集团副总裁许强的共鸣。他介绍，公司涉及固体制剂的一致性评价项目就有80多个。目前评价工作才刚起步，多处于全面研发阶段。“现在最苦恼的是，按补充申请走的话，会耗掉很多资源和时间。”许强建议，应为此设立绿色通道。

基础研究不能少

目前有制剂企业完成了相关品种的研究，已提交补充申请。首批其余13个品种的评价方法还将陆续公布并逐步推开，除简单品种外，药企也为相关研究犯愁。

我国批准上市的药品有1.6万种，大多为仿制药，这些年，有关部门对许多品种进行了评价性抽验，发现不少已上市制剂的体外多条溶出曲线与原研制剂相差较大。许强坦言，作为国内大型基药生产基地，公司筛选出来做评价工作的品种依据是目前公司研发力量充足、单品销量大、聚焦在肠溶制剂、缓控释制剂和难溶性药物等领域。“当前的主要困难是国内研发实力和原研药差距太大，尤其是原辅料的特性研究，国产原料批间差异大，重现性不好，即便是同一处方工艺，不同批号的原辅料最后呈现出来的曲线也不尽相同，而用国外原辅料成本又高。”

记者了解到，沈阳奥吉娜药业的国内首仿100mg阿司匹林肠溶片，试验证明与原研药拜阿司匹林也具有生物等效性。但该公司董事长魏国平表示，“总体来看，我国制药工程师的理论和实践动手能力还有待提高。”

制药业的高科技在药剂，在工业药剂学。采访中，前述专家建议，制剂企业必须对决定制剂品质的原辅料特性、制剂工艺、生产设备、人员技术水平等要素进行深入研究。只有将这些要素的特性参数探明，并确定工业化生产的工艺参数波动范围，才能确保做出的制剂溶出曲线与原研制剂一致，保证自身产品批内与批间的品质均一恒定。而这些要素能否控制得准确和正确，很大程度上可通过体外多条溶出曲线敏锐地、敏感地表达出来。

据悉，目前拉唑类肠溶制剂等品种的研究还比较弱。深圳某不愿具名的药企高管告诉记者，除对工艺进行研究，更重要的是确定供应商，并亲自做好供应商的审计工作。“企业的精力现在放在应对不同原辅料导致的批件差异上，还没放在处方工艺上。”他建议，对原料药要严格实施工艺核查，辅料最急迫的就是要建立规范性认证，这是产业链上的问题。同时还须政策层面协同推进，在招标采购、定价和医保报销方面出台鼓励措施，引导企业主动提升质量