【BJH】多发性骨髓瘤患者BCMA CAR-T后挽救治疗的结局：LEGEND-2研究的回顾性分析

BCMA CAR-T后的挽救治疗

BCMA CAR-T疗法在复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者中显示出深刻的疗效和可控的毒性。I期、单臂、开放标签LEGEND-2研究评估用于治疗RRMM的BCMA CAR-T疗法LCAR-B38M（西达基奥仑赛），纳入中国4家中心的74例RRMM患者，总缓解率(ORR)为88%，4年随访结果表明患者具有持久的抗骨髓瘤活性，中位无进展生存期(PFS)为18个月，5年随访结果显示1/6的患者实现无病生存。

尽管CAR-T治疗的有效率高达90%以上，但CAR-T后复发仍是重大挑战。关于BCMA CAR-T治疗后的挽救性治疗及其疗效报道较少，也尚未建立CAR-T后挽救治疗的标准治疗或推荐指南。

西安交通大学第二附属医院何爱丽教授团队对该中心入组LEGEND-2的患者的临床特征、CAR-T后挽救性治疗及其疗效进行了综合分析，还分析了髓外病变(EMD)患者接受挽救性治疗后的结局，或可为CAR-T复发后患者的治疗提供最佳治疗策略。研究结果近日发表于《British Journal of Haematology》，通讯作者为何爱丽教授和王剑利教授。

研究结果

该回顾性分析纳入在该中心LEGEND-2项目中接受BCMA CAR-T（LCAR-B38M)的RRMM患者，并且在LCAR-B38M CAR-T治疗后疾病进展（PD）。排除标准如下：(1)LCAR-B38M CAR-T治疗未达到≥部分缓解(PR)；(2) LCAR-B38M治疗期间死亡；(3)接受姑息治疗，而非抗骨髓瘤治疗；(4)失访。

T0定义为患者接受LCAR-B38M输注的时间点，T1为CAR-T治疗后首次发生PD的时间点，T2为患者接受首次挽救治疗的时间点，T3为患者接受首次挽救治疗后发生PD的时间点。

挽救治疗的选择参照IMWG指南，治疗方案的选择通常基于对既往治疗的反应，首选联合使用患者既往未使用过的药物，而二次CAR-T治疗(使用LCAR-B38M或另一种CAR-T进行二次治疗)和自体干细胞移植也是备选方案。

患者特征和BCMA CAR-T后的结局

该中心共57例患者在LEGEND-2研究接受LCAR-B38M治疗，50例(88%)患者对治疗有效(6例未达到≥PR，1例治疗期间死亡)，5例患者失访；剩下45例患者适合分析，其中11例(24%)患者在数据截止时(接受LCAR-B38M治疗后5年)处于持续缓解，34例(76%)患者发生疾病进展。在34例PD患者中，32例(94%)接受了挽救治疗，2例接受姑息治疗(图1)。

纳入分析的45例患者的人口统计学、MM特征和LCAR-B38M疗效见表1。中位年龄54岁，男性26例(58%)。患者既往接受过2线治疗，24例(53%)患者既往同时使用过PI和IMiD。9例(20%)患者接受过自体干细胞移植。使用LCAR-B38M CAR-T治疗时，37例患者(82%)达到CR, 34例患者(76%)达到MRD阴性CR。

45例接受LCAR-B38M治疗的患者(T0-T1)的中位PFS为25.9个月(图2A)，其中CR患者的PFS显著长于非常好的部分缓解(VGPR)或部分缓解(PR)患者(31.1个月 vs 5.5个月，p=0.008;图2B)。中位OS为47.2个月(图2C)，且无PD患者的OS显著长于PD患者(未达到vs. 35.8个月，p=0.0240)，5年OS率分别为72.7%和8.8%(图2D)。

BCMA CAR-T后的挽救治疗及其结局

在34例LCAR-B38M CAR-T治疗后出现PD的患者中，32例接受了首次挽救治疗，包括以PI为基础的联合治疗(n=15)、二次BCMA CAR-T (n=10)和联合化疗(n=7)。在接受二次CAR-T输注作为挽救治疗的10例患者中，8例接受相同的LCAR-B38M，其中1例获得了sCR, 1例接受鼠源BCMA-CART细胞并获得CR, 1例接受人源化BCMA-CART细胞并获得PR。

表2为接受不同治疗方案患者的人口统计学和疾病特征。除对首次BCMA CAR-T的疗效反应外，三组间其他特征具有可比性（但挽救治疗接受化疗的患者既往中位治疗4线，其他两组为2线）。

30例患者评估疗效(表3)，首次挽救治疗的ORR为50.0%（sCR：n=2；CR：n=6；VGPR: n=1；PR: n=6）。虽然在接受PI为基础联合方案挽救治疗的15例患者中，10例(67%)既往有过PI暴露史，但PI为基础联合治疗的ORR(80%)显著高于二次BCMA CAR-T(30%)和化疗(0%)。

首次挽救治疗的中位PFS（T2~T3)为16.3个月(图3A)。接受以PI为基础联合治疗的患者的中位PFS(28.2个月)显著长于二次BCMA CAR-T(包括LCAR-B38M；3.9个月，p=0.0022)或化疗(1.67个月，p=0.0001；图3b)。此外，首次挽救治疗达到≥PR患者的中位OS在数值上长于未缓解患者(44.6个月vs. 11.93个月)，但无统计学意义(p=0.0721；图3C)。

在接受PI为基础方案作为首次挽救治疗的15例患者中，5例接受来那度胺治疗至PD, 6例未接受来那度胺，其余4例失访或挽救治疗无效。接受来那度胺治疗的患者首次挽救治疗(T2-T3)后的中位PFS为38.0个月，而未接受来那度胺的患者为18.2个月(p=0.3843)。

为确定首次CAR-T治疗的缓解持续时间是否影响二次CAR-T挽救治疗的缓解和缓解持续时间，将患者分为首次CAR-T治疗后1年内PD的患者(早期PD)和首次CAR-T治疗后>1年PD的患者(晚期PD)。接受二次CAR-T挽救治疗的10例患者中包括8例早期PD和2例晚期PD, ORR分别为33.3%(2/6)和50.0%；但由于样本量有限导致ORR无显著差异(p=1.000)。早期PD组患者的PFS (T2-T3)为3.9个月，晚期PD组为11.8个月(p=0.4482)。此外，接受PI为基础挽救治疗的患者中，早期PD组的PFS (T2-T3)为10.3个月，而晚期PD组为33.4个月(p=0.0279)。

EMD患者的挽救治疗及其结局

45例患者中有11例存在EMD。虽然11例患者对初始LCAR-B38M治疗均应答 (CR：n=9；PR：n=2)，但也均最终进展，其中7例在初始LCAR-B38M治疗后12个月内复发，包括2例PR患者分别在第72天和第97天复发。首次挽救治疗后8例可评价疗效，ORR为25.0%。5例患者接受二次BCMA CAR-T治疗，仅1例获得PR；4例患者接受联合化疗，无患者缓解；1例患者接受PI为基础联合治疗，获得CR。

伴EMD患者初始LCAR-B38M治疗后的中位PFS(T0-T1)为9.7个月，而不伴EMD患者为33.6个月(p=0.0023;图4)；伴EMD患者的中位OS也显著短于不伴EMD患者(13.9个月 vs 未达到，p=0.0001;图4 B)。

总结

关于RRMM在BCMA CAR-T治疗PD后的治疗，相关报道较少且尚无标准治疗。作者回顾性分析了西安研究中心纳入的I期LEGEND-2研究患者，分析了接受LCAR-B38M CAR-T治疗后进展的RRMM患者的一线挽救治疗方案及预后。在45例符合条件的患者中，34例(76%)出现PD，挽救治疗的总有效率(ORR)为50.0%。开始挽救治疗后的中位PFS为16.3个月。接受PI为基础联合治疗的患者的中位PFS(28.2个月)超过二次BCMA CAR-T(包括LCAR-B38M；3.9个月，p=0.0022)或化疗(1.67个月，p=0.0001)。所有基线时伴EMD的患者(n=11)在CAR-T治疗后均进展，挽救治疗的ORR为25.0%，中位PFS为9.7个月。

总的来说，LCAR-B38M CAR-T治疗后PD患者接受挽救治疗的疗效中等，ORR为50.0%，中位PFS为16.3个月，其中接受PI为基础挽救方案的患者结局较优(ORR为80%；中位PFS为28.2个月)。

参考文献

Liu R, Yang R, Xu X, Zhao W, Wang F, Zhang W, et al. Outcomes in patients with multiple myeloma receiving salvage treatment after BCMA-specific CAR-T therapy: A retrospective analysis of LEGEND-2. Br J Haematol. 2024;00:1–10. https://doi.org/10.1111/bjh.19340