ASCO 2022： 神经肿瘤重磅研究荟萃

1. 儿童胶质瘤领域

小儿低度胶质瘤（PLGG）是儿童中最常见的脑肿瘤，大多数PLGG都有MAPK/ERK途径的激活。

神经纤维瘤（PN）在高达50%的1型神经纤维瘤病（NF1）患者中发现。曲美替尼Trametinib已被广泛用于治疗PLGG和PN，但没有临床试验报告其疗效。 

加拿大麦吉尔大学的Sébastien Perreault等人，利用多中心II期试验包括年龄≥1个月至≤25岁的进展/难治性PLGG组或PN患者。

主要目标是评估每日口服曲美替尼18个28天周期后的总反应率。 

截至2022年1月31日，已有60名PLGG患者和45名PN患者入选。PLGG的中位年龄为9.5岁（范围1.8-25.4），PN的中位年龄为11岁（范围0.7-19.8）。随访的中位数为18个月（范围为0.1-38.1）。

53名PLGG患者可被评估。总体反应包括。1例完全反应（CR）（1.9%），7例部分反应PR（13.2%），17例轻微反应MR（32.1%），23例病情稳定（SD）（43.4%）和5例病情进展（PD）（9.4%）。

28名患者共32个PN，可用于体积分析。体积评估显示，总体反应率为60.7%，而使用RECIST 1.1时为24.1%，62.5%的PN显示体积减少了20%以上。体积变化的中位数是减少30%（范围为-93.5至14.3）。

共有59名（69.4%）患者在18个周期后按计划停止治疗，9名（10.6%）患者因不良事件不得不停止曲美替尼治疗。

他们发现：曲美替尼是一种对复发/难治性PLGG和PN患者潜在有效的靶向治疗。治疗的总体耐受性良好。这项试验将继续收集用曲美替尼治疗的PLGG和PN的反应持续时间和长期结果的数据。

2. 原发性神经系统肿瘤

既往研究表明，在不到3%的中枢神经系统（CNS）肿瘤中，检测到TRK融合。鉴于其罕见性，有关受影响患者的临床过程的数据有限。

加拿大CHU Sainte-Justine的Audrey-Anne Lamoureux等人，联系了全球166个肿瘤中心，检索TRK融合驱动的中枢神经系统肿瘤患者的数据。提取的数据包括人口统计学、组织病理学、TRK基因融合、治疗方式和结果。

他们发现发现了92名TRK融合驱动的原发性中枢神经系统肿瘤患者，包括76名儿童患者（82.6%），15名成人（16.3%）和1名不详（1.1%）。诊断时的中位年龄为4.4岁（范围0.0-78.3），58.7％为男性。45名患者（48.9%）发现NTRK2基因融合，27名（29.3%）和20名（21.7%）分别发现NTRK1和NTRK3畸变。肿瘤类型包括56个高级别胶质瘤（HGG；60.9%），20个低级别胶质瘤（LGG；21.7%），4个胚胎性肿瘤（4.3%）和12个其他（13.0%）。

中位随访时间为40.5个月（范围为3-226）。在病程中，75名（81.5%）患者接受了有治疗意图的手术，67名（72.8%）患者接受了化疗，50名（54.3%）患者接受了放射治疗，而47名（51.1%）患者接受了NTRK抑制剂（6名作为一线治疗）。

与成人相比，儿科患者的无进展期（PFS）和总生存期（OS）的中位数存在显著差异。儿科中位PFS为32个月（95%CI：15.5-48.5），而成人为8个月（95%CI：4.5-11.5，p = 0.015）。

儿科中位OS为182个月（95%CI：25.1-338.9），而成人患者为24个月（95%CI：18.3-29.7，p <0.001）。与HGG相比，LGG的PFS没有差异。然而，与LGG相比，HGG的OS明显更差（P = 0.039）。

LGG的中位OS没有达到，HGG的中位OS为70个月（95%CI为7.5-132.5）。19名HGG患者（38.0 % 19/50名可评估患者）死亡，而只有一名LGG患者（5.6 % 1/18名可评估患者，P = 0.014）。

他们报告了最大原发性中枢神经系统肿瘤患者队列（TRK融合驱动的）。这些结果将帮助我们更好地了解临床演变，并与正在进行的临床试验的结果进行比较。

3. 中国胶质瘤领域

KIAA1549-BRAF融合是皮洛氏星形细胞瘤（PA）中最常见的遗传事件，并导致有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活。KIAA1549-BRAF融合被认为是WHO中枢神经系统中PA的一个关键变体5，然而，BRAF与其他伙伴基因的融合导致MAPK通路的激活，却很少被描述。在此，我们探讨中国胶质瘤患者的BRAF融合情况。

来自中国科技大学的Chuandong Cheng等人，对2019-2021年的1955名中国脑瘤患者进行了131基因谱的新一代测序，分析BRAF融合情况。通过遵循标准操作程序（SOP）检测BRAF融合。他们筛选出BRAF融合，并计算突变频率和其他罕见的BRAF基因融合。

他们共检测出49例BRAF融合，36例为儿童（<18岁），13例为成人，平均年龄为13岁（0-57岁）。有趣的是，其中39例（80%）为KIAA1549-BRAF融合，最常见的融合是KIAA1549第16外显子和BRAF第9外显子之间的融合（第16外显子-第9外显子），其次是（第15外显子-第9外显子）和（第16外显子-第11外显子）。

而其他10个是罕见的融合，包括DENND2A-BRAF、MRPS33（基因间）-BRAF、BCAS1-BRAF、TMEM176B-BRAF、RNF130-BRAF、RIN2-BRAF、GNAI1-BRAF、EXOC4-BRAF、TNK2-BRAF。大多数保留了BRAF 9-18号外显子（7/10，70%）。

非KIAA1549-BRAF融合组高于KIAA1549-BRAF融合组（25 vs. 10，P < 0.005），在年龄上有明显的统计学差异。重要的是，我们发现了新的BRAF融合变体导致RIN2-BRAF、EXOC4-BRAF、TNK2-BRAF和TMEM176B-BRAF重排，这在胶质瘤中以前没有报道过。

该研究的重要意义在于发现了: 在20%的胶质瘤患者中发现新的BRAF融合。此外，对罕见的BRAF融合的分析可能有助于指导诊断和开发潜在的老年PA的靶向治疗方法。

4. 胶质瘤：表皮生长因子受体突变

表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜受体酪氨酸激酶，由一个细胞外配体结合域（ECD）、一个单跨膜域（STMD）和一个细胞内激酶域（ICD）组成。胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，胶质瘤患者中经常有EGFR变异的报道。本研究旨在分析中国胶质瘤患者中EGFR突变亚型的情况。

山大第一医科大学的Hui Zhang等人，回顾性地收集了1779名胶质瘤患者。在所有入选的患者中，利用肿瘤组织检测了包含EGFR基因的综合基因组分析。

在1779名胶质瘤患者中，392名（22.03%）患者被发现有EGFR突变。EGFR突变组患者的年龄明显高于无EGFR突变组的患者，中位年龄为54岁对45岁（P=4.81e-19）。性别在两组中没有达到统计学意义。在所有EGFR突变患者中，不同EGFR突变类型的发生率分别为扩增（314,80.10%）、SNV（198,50.51%）、Indel（24,6.12%）和融合（44,11.22%）。162人（46.69%）同时有两种或两种以上的突变类型。EGFR融合的主要伙伴基因是LOC100996654，其次是ELDR和SEC61G，EGFR的主要断点在内含子24、内含子7、外含子7。在347个SNV和Indel突变中，外显子7、15、20、6和8分别在103（29.68%）、50（14.41%）、28（8.07%）、25（7.20%）和18（5.19%）中发现。

第7外显子中的前三种突变亚型占19.31%，其中包括p.A289V,p.A289T,p.T263P。同时，由18-24号外显子编码的ICD的突变频率为17.00%，其中20号外显子的突变频率最高（8%）。

在外显子20中，最常见的突变亚型是p.V774M,p.H773dup,p.T790M，而在第二比例的外显子18（3.46%），主要亚型是p.G719A/D。

该研究的重要意义在于发现了：EGFR扩增是最常见的突变类型。共有122种SNV和Indel亚型，几乎发生在整个外显子区域，其中外显子7最多包含21种不同的亚型，p.A289V是主要类型。ECD中的亚型分布比ICD中的多得多。