一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者变天：EGFR/cMET双抗联用拉泽替尼总生存期击败奥希替尼

▎追溯

在WCLC2024上，强生披露了MARIPOSA研究的OS更长随访数据：

Amivantamab作为EGFR-MET双特异性抗体，采用低岩藻糖表达，增强ADCC作用。拉泽替尼作为第3代EGFR TKI，能够穿透中枢神经系统。在3期MARIPOSA研究(NCT04487080)的主要分析中，中位随访22.0个月时，在treatment-naïve、EGFR突变的晚期NSCLC患者中，通过盲法独立集中审核，Amivantamab+拉泽替尼与奥希替尼相比显著改善了无进展生存期(PFS)。中期总生存期(OS)分析初步表明，Amivantamab+拉泽替尼组的获益趋势优于奥希替尼组。

方法:MARIPOSA将1074例treatment-naïve、EGFR突变(外显子19缺失或外显子21 L858R替换)的局部晚期或转移性NSCLC患者以2∶2∶1的比例随机分组，分别接受开放标签的Amivantamab+拉泽替尼(n=429)、盲法的奥希替尼(n=429)或盲法的拉泽替尼(n=216)。

结果:截至2024年5月13日(中位随访31.1个月)，Amivantamab-拉泽替尼组和奥希替尼组分别有44%(185/421)和34%(145/428)的患者仍在接受治疗。共计Amivantamab-拉泽替尼组155例患者和奥希替尼组233例患者发生了研究者判定的疾病进展并停止治疗。在这些患者中，分别有72%(111/155)和74%(173/233)启动了后续治疗，卡铂-培美曲塞是两组中最常见的首次后续治疗(Amivantamab-拉泽替尼，26%[29/111];奥希替尼，28%[48/173])。首次后续治疗后的PFS (即PFS2)支持Amivantamab-拉泽替尼联用组(HR, 0.73; 95% CI, 0.59-0.91; nominal P=0.004)。与奥西替尼相比，接受Amivantamab-拉泽替尼治疗的患者到停药的中位时间和到后续治疗的时间明显更长。Amivantamab-拉泽替尼组的颅内PFS有优于奥希替尼组的趋势。虽然没有正式的显著性测试，但Amivantamab-拉泽替尼组的中位OS还未达到，而奥希替尼组为37.3个月(HR, 0.77; 95% CI, 0.61-0.96; nominal P=0.019)。24个月时，Amivantamab-拉泽替尼组和奥希替尼组分别有75%和70%的患者存活。36个月时的相应值为61%和53%。

结论:与奥希替尼相比，Amivantamab-拉泽替尼继续显示出改善OS的趋势，同时也改善了疾病进展后的结局，这再次证实了Amivantamab-拉泽替尼可作为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗。

基于此结果，未来一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者格局将会发生变化，当然需要注意的是IV注射的Amivantamab会引起较为严重注射反应和血栓，需要进行更精细化的临床管理策略，同时一定程度上可能影响该疗法的推广，但目前强生开发的皮下制剂能够较大程度较低血栓和注射反应。

一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC领域，向来都是阿斯利康的主攻领域，这种情势下，阿斯利康开展了多个奥希替尼联用临床，目前跟化疗的联用走在最前方。2024年4月5日，阿斯利康在Clinicaltrials.gov网站上注册了三期临床试验TROPION-Lung14，奥希替尼联合或不联合Trop2 ADC新药Dato-DXd一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌。与此同时，阿斯利康也在开展奥希替尼与EGFRxcMET ADC（AZD9592）联用临床。前段时间还引进了一款临床前EGFR降解剂，也是为了联用奥希替尼。

奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的III期随机临床试验——FLAURA2研究公布临床试验结果，PFS结果显示，无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗组的PFS均较奥希替尼单药组延长约9个月。其中，两组经BICR评估的中位PFS分别为29.4个月vs19.9个月（HR=0.62；P=0.0002），经研究者评估的中位PFS分别为25.5个月vs16.7个月（HR=0.62；P<0.0001），使得疾病进展或死亡风险均降低了38%。目前OS数据已有初步优势。

这个疗法作为一个化疗联用方案，可能会大大降低病人和医生的偏好性，除非个别患者需要加快消瘤效果，可能更因为化疗的副作用，而被患者排斥。

所以，作为无化疗联合用药Amivantamab-拉泽替尼治疗方案将会具有更有利的竞争，成为一线EGFR突变的晚期NSCLC患者的新选择。