是好药总会出彩---段雪藏10年的抗癌药研发历程

癌症治疗进展可能令人沮丧。一种新疗法往往只能拖延疾病几周时间。然而，在日前于美国圣迭戈举行的癌症会议上，加州大学洛杉矶分校（UCLA）肿瘤学家Richard Finn报告称，在标准治疗中增加一种名为palbociclib的药物，能使转移性乳腺癌患者未出现新肿瘤的时间加倍，从平均10个月增加到20个月。“尽管一直在努力，但没有研究显示，增加一种新药后，无进展生存期会出现戏剧性改善。”Finn说。

但该结论无法驱散人们对这种药物或新疗法的质疑。在Ⅱ期实验中，Finn仅招募了165位参与者，因此判断服用药物组合的参与者是否比使用标准疗法的存活时间更长还为时过早。但制药业巨头美国辉瑞公司正在研发的palbociclib正深深吸引着癌症治疗领域。“人们议论的是那些超乎想象的令人印象非常深刻的数据。”药物研发早期参与者、加州大学旧金山分校癌症研究员Frank McCormick说。

Palbociclib经历了漫长且曲折的发展道路。Parke-Davis公司研究人员于1995年启动了该项目，目前这家药企已不复存在。该化合物能阻断驱动细胞循环的关键酶。不断累积的科学证据显示，它在治疗乳腺癌方面颇具潜力。

但辉瑞却将这种独特的药物束之高阁近10年——辉瑞收购了Parke-Davis后，研究人员最终合成出了该化合物。最后，一小部分外部研究人员证明了它的价值。参与上述乳腺癌实验的UCLA 肿瘤学家Dennis Slamon 指出，Palbociclib“重新振作了整个细胞循环领域”。

“现在，这看起来会是该领域在很长时间里的大事。”纪念斯隆·凯特琳癌症中心肿瘤学家Clifford Hudis说。让他感到兴奋的不仅是palbociclib对患转移性肿瘤的女性的帮助，还有在早期乳腺癌阶段的药物试验计划，这有可能帮助治愈患者。“这是明摆着的事情。”

Palbociclib的临床试验正在至少6种其他肿瘤中进行。6月，在美国临床肿瘤学协会（ASCO）年会上，瑞士诺华公司和美国礼来公司推出的非常类似的药物，也展示出极好的早期成果，能够在长时间内收缩和稳定黑素瘤和肺癌。杜瓦迪希望之城癌症中心肿瘤学家Thehang Luu 预测：“这种药物类型的应用范围将十分广泛。我们甚至还未触及其表面。”

阻止分裂

Palbociclib和其竞争者的特殊应用在于细胞循环的自然特性。赫塞汀和特罗凯等癌症靶向治疗阻断的是细胞内部的生长信号网络。对于单一药物而言，很难战胜多重信号路径和反馈回路。但细胞循环不是一个网络，而是一条单行道。理论上，阻断任何成分都将停止癌症细胞的疯狂分裂。

人类细胞周期存在4个明显不同的阶段：G1、S、G2和M（有丝分裂）。上世纪七八十年代，在3种不同有机体中进行的实验揭示了这种循环的主要分子组成，并为Leland Hartwell、Tim Hunt和Paul Nurse赢得了2001年诺贝尔生理学或医学奖。细胞周期蛋白和细胞周期素依赖性激酶（CDKs）结合在一起，并能驱动循环的每个步骤。1995年，科学家得出强有力的间接证据，证实细胞周期蛋白D和CDK4或CDK6通常驱动了不受控制的细胞分裂和癌症生长。

“即便当时人们就清楚，在大多数癌症中，该路径的不同成分发生变异或改变。”McCormick说。这使得CDK4/6体系成为抑制物的主要目标。1995年，研究工作在Parke-Davis的实验室中开始进行。研究人员使用了实验室制备的CDK4和其他细胞循环蛋白，以便抑制物的研发，尤其是针对CDK4的抑制物。

前Parke-Davis生物化学家Dave Fry指出，由于CDK家族的一些成员几乎完全相同，“创建一个真正的选择性抑制剂是非常困难的”。Fry与化学家Peter Toogood共同担任该项目的主席。“许多制药公司都失败了，并接受广谱CDK抑制剂作为其先导化合物。”但在研究了6年后，他们在一些更灵敏仪器的帮助下，清除了非特异性化合物。

2001年，他们合成了palbociclib（即PD-0332991）。到那时为止，其他公司研发的一些低劣的CDK抑制剂已经开始临床试验，但效果有限。因为它们攻击多重CDK靶点，也会损害正常的细胞。Slamon 提到：“它们有很多毒性。”这就使得人们很难控制关闭肿瘤细胞循环所需要的剂量。人们很快发现，细胞循环有内在的冗余，这让许多人考虑一种单一化合物能否停止肿瘤生长。最后，大部分针对细胞循环的抗癌努力都在减速后停止。“我想人们失去了热情。”Slamon说。

遭遇雪藏

PD-0332991开始被时间淹没。Fry提到，辉瑞也不认为这种化合物会有前途，最多让其蹒跚前行。“我们曾经制作出一种最新奇的药物。”满载着骄傲和挫折，Fry说，“同类型唯一的化合物。”

一次公司并购埋葬了PD-0332991的前途。2003年，辉瑞收购了制药巨头法玛西亚公司，这让辉瑞的流水线充斥着多重癌症药物，所有这些化合物都在争夺有限的临床研究资源。2003年，辉瑞关停了安阿伯市的癌症研究，这使得再没有科学家和管理者考虑为PD-0332991争取机会。Toogood说：“这里所有的化合物都需要支持者。”

2004年，辉瑞终于启动PD-0332991的Ⅰ期人体试验，以确定安全剂量。而药物开发者在1年后计划开始Ⅱ期试验，但辉瑞并没有进行追踪。在一份声明中，该公司提到，在Ⅰ期试验中，该公司并未显示太多的抗癌效果。但Fry和Toogood表示，这一判断并不恰当。

Toogood表示，所有参与者都患有实体肿瘤，很难获得令人激动的数据。Fry指出，辉瑞应当追踪患者肿瘤的生物学标记，以判断palbociclib是否产生了预期效果。而且，他提到，应当监控CDK4系统的改变，之后这将被用于预测谁会从该药中受益。

但Ⅱ期试验直到2009年才正式开始，这已经是Ⅰ期试验5年之后。到那时为止，遗传证据显示，一些乳腺癌完全依赖CDK4。波士顿丹娜法伯癌症中心遗传学家Piotr Sicinski报告指出，缺乏细胞周期蛋白D1（CDK4搭档）的老鼠不会出现由Ras或Her2致癌基因驱动的乳腺癌。“很不幸，该研究被制药公司忽视了。”西班牙国家癌症研究中心肿瘤学家Mariano Barbacid说。

再次复活

最后，该公司以外的研究人员让PD-0332991“复活”。2004年年底，威尔·康乃尔医学院分子生物学家Selina Chen-Kiang从辉瑞获得PD-0332991，作为研究正常免疫细胞循环的工具。在确信这种药在血癌方面具有潜力后，她建议辉瑞启动涉及17位套细胞淋巴瘤患者的Ⅰ期临床试验，试验始于2007年。结果显示，1/5的患者出现了肿瘤明显收缩。虽然并不是惊人结论，但Toogood仍表示：“她的拥护对确保该项目能够继续非常重要。”

2007年5月，Slamon将PD-0332991用于乳腺癌肿瘤细胞中。Slamon希望这种抑制剂能对增殖速度极快的“三阴性”肿瘤细胞有效，但让他惊讶的是，雌激素受体（ER）—阳性细胞系却最敏感。而超过60%的乳腺癌是ER—阳性。

之后，Slamon和Finn检测了PD-0332991和来曲唑（标准的雌激素受体拮抗剂）的联合效果，12位患有ER—阳性转移性乳腺癌的女性中有3人出现了至少30%的肿瘤收缩。“这给了我们鼓励。”Slamon说。

此时，辉瑞也变得异常兴奋。它在2009年12月资助了Ⅱ期试验，该试验涵盖了UCLA和其他国际医学中心。在得出这种药物能改善总生存期后，辉瑞宣布已经向美国食品与药品监督管理局申请批准palbociclib用于治疗ER—阳性转移性乳腺癌，仅基于Ⅱ期试验的结论，该机构就将其认定为一种“突破性疗法”，并赋予其优先评估权。

但Hudis和比利时朱尔·博尔代研究所乳腺癌研究人员Martine Piccart表示，要确切了解palbociclib的真正价值，更大规模的Ⅲ期试验十分必要。两项乳腺癌Ⅲ期试验已经完成患者的登记工作，其他项目也正在进行中。

无论如何，多亏这种药物，细胞循环重新成为癌症研究的热点领域。“这只是新领域的开始，但它能走多远，我不知道。”McCormick说。