Hepatology：陆军军医大学柴进等团队合作发现SLC35C1可减轻胆汁淤积性肝损伤和炎症

炎症反应是胆汁酸(BA)诱导的胆汁淤积性肝损伤的关键，但分子机制仍有待阐明。溶质载体家族35成员C1 (SLC35C1)可将鸟苷二磷酸基团转运到高尔基体中，促进蛋白糖基化。它的突变导致白细胞粘附不足，增强人类的炎症。然而，人们对其在肝脏疾病中的作用知之甚少。

2024年7月10日，陆军军医大学柴进、陈文生、潘琼和耶鲁大学蔡仕英共同通讯在Hepatology在线发表题为“Hepatic GDP-fucose transporter SLC35C1 attenuates cholestatic liver injury and inflammation by inducing CEACAM1 N153 fucosylation”的研究论文。该研究发现阻塞性胆汁淤积患者和小鼠模型中肝脏SLC35C1 mRNA转录本和蛋白表达显著增加。

免疫荧光显示，上调的SLC35C1表达主要发生在肝细胞中。肝脏特异性消除Slc35c1（Slc35c1 cKO）显著加重了由胆管结扎和1%胆酸喂养诱导的小鼠胆汁淤积模型中的肝损伤，表现为肝坏死、炎症、纤维化和胆管增生的增加。Slc35c1 cKO增加了小鼠胆汁淤积模型中肝脏趋化因子Ccl2和Cxcl2的表达，以及T细胞、中性粒细胞和F4/80巨噬细胞的浸润，但不影响血清和肝脏胆汁酸的水平。液相色谱-串联质谱分析显示，肝脏Slc35c1缺乏显著减少了细胞-细胞粘附蛋白CEACAM1在N153位点的岩藻糖基化。从机制上讲，胆汁淤积水平的结合胆汁酸通过激活STAT3信号通路促进CEACAM1在N153位点的岩藻糖基化，从而刺激SLC35C1的表达，而CEACAM1在N153位点的岩藻糖基化缺失则增强了初级小鼠肝细胞和Primary Liver Carcinoma/Poliomyelitis Research Foundation/5-ASBT细胞中BA刺激的CCL2和CXCL2 mRNA表达。

肝脏中的胆汁酸（BAs）积累可以引起胆汁淤积性肝损伤。如果不及时治疗，这种损伤将进展为肝纤维化、肝硬化和肝衰竭。作者和其他研究表明，肝内胆汁酸可以通过刺激趋化因子（如CCL2和CXCL2）的表达引发炎症反应，吸引炎症免疫细胞（如中性粒细胞）并启动肝细胞损伤。同时，胆汁酸也可以通过激活JAK/STAT3和P38/MAPK信号（如RUNX1和IL32）触发负反馈回路，抑制过度炎症并减轻胆汁淤积性肝损伤。然而，尚不清楚其他机制是否参与胆汁酸诱导的肝损伤病理。

溶质载体家族35成员C（SLC35C）基因，包括SLC35C1和SLC35C2，编码核苷酸糖运输蛋白，将鸟苷二磷酸-岩藻糖从细胞质运输到高尔基体和内质网（ER）腔中以促进蛋白质糖基化。SLC35C1和SLC35C2在包括肝脏在内的广泛器官和组织中表达。具体而言，SLC35C1将鸟苷二磷酸-岩藻糖运输到高尔基体进行蛋白质N-岩藻糖基化，而SLC35C2则特异性地参与蛋白质O-岩藻糖基化。人类SLC35C1的突变会导致白细胞粘附缺陷II型（LADII）并加剧炎症。SLC35C1在肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（iCCA）中也表现出上调表达，但其在肝病尤其是胆汁淤积中的功能作用尚不清楚。

模式机理图（图片源自Hepatology ）

癌胚抗原相关细胞粘附分子1（CEACAM1），也称为CD66a和胆道糖蛋白，是一种高度糖基化的细胞粘附分子。它主要在上皮细胞（如肝细胞）、内皮细胞和免疫细胞中表达。CEACAM1可以调节细胞分化、肿瘤发生和转移、胰岛素敏感性以及在各种疾病中的黏膜免疫，包括HCC、非酒精性脂肪性肝病（NASH）和炎症性肠病。此外，在自身免疫性肝炎的小鼠模型中，Ceacam1缺乏通过激活先天淋巴和髓系细胞加剧肝损伤和炎症。相反，肝脏特异性转基因小鼠中CEACAM1的过表达通过减少饮食诱导的代谢和炎症反应来保护肝脏免受损伤。这些观察结果支持CEACAM1作为肝脏炎症反应负调节因子的假设。有趣的是，在阻塞性黄疸患者的血清和胆汁中以及胆管结扎（BDL）诱导的胆汁淤积性肝损伤大鼠模型中检测到了CEACAM1。然而，关于肝脏CEACAM1在胆汁淤积性肝损伤中的作用及其与SLC35C1的功能关联知之甚少。

在本研究中，作者调查了肝脏SLC35C1在胆汁淤积中的表达和功能。作者发现肝脏SLC35C1表达在胆汁淤积患者和小鼠胆汁淤积模型中显著上调。在小鼠肝脏中缺乏SLC35C1显著加剧了胆汁淤积性肝损伤和炎症，并与CEACAM1在N153位点的岩藻糖基化减少有关，这表明SLC35C1是胆汁淤积性肝损伤的负调节因子。这些发现可能有助于开发治疗胆汁淤积性肝病的新策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000001003