克罗米芬、来曲唑，常见口服促排卵药应用总结！

在辅助生殖技术中，口服促排卵药物的应用十分广泛，它们都有什么特点？用法、用量、注意事项有哪些？一起来看看吧！

一、抗雌激素药物的诱导排卵药

1、枸橼酸氯米芬

抗雌激素类药物的代表是枸橼酸氯米芬(clomiphen citrate,CC)，这是一种选择性雌激素受体调节剂，在下丘脑和垂体竞争性阻断雌激素受体，反馈性促进垂体前叶促性腺激素的释放增加，刺激卵泡生长和成熟，也是最早用于诱导排卵和最常用的药物，1967年用于临床，拥有70年历史。

优点：枸橼酸氯米芬诱导排卵周期的排卵率较高，为73%～80%，临床妊娠率为10%～40%，流产率为17%～30%。

缺点：由于氯米芬对中枢雌激素受体的持续作用长5～7天，易刺激多卵泡发育，多胎妊娠发生率为7%～11%；卵泡持续生长不破裂的发生率为15%～20%。影响内膜。

使用方法：一般在月经周期第3～5天开始口服，50mg/d，连续5天，如果第一个周期没有排卵，则可以在下一个周期的治疗中增加剂量，通常是每次增加50mg，直到150mg/d。连续3个周期仍无排卵称为氯米芬抵抗，建议进一步检查或治疗，氯米芬诱导排卵一般不超过连续6个周期。

不良反应：常见的（发生率＞1%）的副作用：情绪波动、潮热、腹胀、胃肠道不适、乳房不适、视觉症状和头痛。发生率较低（＜1%）的副作用：皮疹、抑郁、腹泻、脱发、尿量改变、失眠、眩晕和体重减轻。

风险及并发症：1）多胎妊娠：CC治疗周期多胎妊娠可能性增加，其中双胎妊娠居多。2）致畸作用：很少的体外细胞模型的研究，提示对胚胎的不利影响，但临床并未观察到致畸作用，未发现出生缺陷率升高。3）卵巢癌：有报道称长期使用CC（＞12个月）增加卵巢癌风险，但是因证据不足仍无定论。4）卵巢过度刺激综合征（OHSS），以轻症为主，重度OHSS比较少见。

2、来曲唑

来曲唑（letrozole）是第三代芳香化酶抑制剂，1986年合成，2001年（Mitwally和Casper）首次使用在氯米芬反应不良的无排卵患者。其通过抑制芳香化酶活性，限制雄激素向雌激素的转化降低体内雌激素水平，诱导下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈作用，促使促性腺激素水平分泌增加，刺激卵泡的生长发育和成熟。来曲唑导致的芳香化酶抑制，使雌激素的前体物质雄激素蓄积，雄烯二酮、睾酮浓度轻度升高，增加卵泡颗粒细胞FSH受体的敏感性，从而促进卵泡的发育。

优点：每个来曲唑周期的排卵率为70%～84%，临床妊娠率为20%～27%，流产率为18%～32%，多胎妊娠率降低，约3.4%。

来曲唑不占据雌激素受体，不减少雌激素受体，不拮抗雌激素的作用，故卵泡分泌的雌激素发挥正常作用，内膜的生长发育及宫颈黏液分泌不受影响。

来曲唑通过抑制芳香化酶活性，使子宫内膜异位病灶中的雌激素降低，增加子宫内膜整合素αvβ3的表达，有利于增加子宫内膜的容受性，改善子宫内膜异位症患者的妊娠结局。

来曲唑对PCOS患者诱导排卵的妊娠率不受体重指数(BMI)的影响，对肥胖患者可取得较氯米芬更好的临床结局，对氯米芬抵抗的PCOS患者仍可获得54.6%的排卵率及25%的妊娠率。

对于PCOS人群特别是BMI≥30者，美国妇产科协会(ACOG)推荐来曲唑作为首选诱导排卵药物。

缺点：由于来曲唑不直接抑制雌激素受体，随着卵泡生长，雌激素达到一定水平后，负反馈抑制FSH持续释放，造成除了优势卵泡以外的其他小卵泡闭锁，避免多卵泡发育，因此多胎率低于氯米芬周期。

用药方法：LE的使用方案包括：①单剂量方案：月经周期第3天单次口服LE20mg；②多剂量方案：月经周期第3～5天起，口服LE2.5~5.0mg/d，共5天；③联合应用方案：与外源性Gn联合用药。

风险及并发症：主要不良反应为胃肠道反应，还有少数患者出现潮热、头痛、背痛等。长期使用有骨痛、体重增加可能。由于哺乳期间用药安全性不明，被归为妊娠X类药物，动物模型提示LE具有胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性，但临床长期使用，尚未观察到对人类出生缺陷的升高作用。

小结：CC/LE口服方案是临床诱导排卵的经典方案，适用于各类不孕患者需求，包括PCOS，持续性无排卵，不明原因不孕，人工授精，微刺激，IVF，冻胚移植的内膜准备……特点是接近自然排卵的生理特征，目标是1～2枚成熟卵泡发育和排出。

来曲唑的剂量为每天2.5～5.0mg，氯米芬的剂量为每天50—150mg，近年来氯米芬150mg/d的剂量已经很少使用，主要是因为氯米芬对内膜的负面影响较大，但是增加雌激素并未改善妊娠结局。

对PCOS患者，单纯来曲唑或氯米芬方案的诱导排卵，流产率达25%～30%，联合Gn后，流产率可降至15%，因此推荐低剂量Gn的联合方案。

3、他莫昔芬

他莫昔芬为一种选择性雌激素受体调节剂，通过调节含有雌激素受体的细胞、组织、器官的反应，根据靶组织的不同发挥雌激素作用或抗雌激素效应，主要用于预防和治疗雌激素受体阳性的乳腺癌患者。目前一些临床试验表明，他莫昔芬可能会使特定不孕患者群体受益，其通过雌激素和抗雌激素双重效应促进卵泡发育，具有诱导排卵率高、对子宫内膜影响小等特点，在排卵功能障碍、薄型子宫内膜、生育力保存等人群有一定价值。但他莫昔芬在生殖领域使用方法差异较大，多为经验性用药，缺乏大样本研究数据结果支持。所以在临床工作中一般不选择此种药物。

风险及并发症：他莫昔芬(Tamoxifen)是一种用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌的药物。潮热、性功能障碍、肌肉骨骼疼痛或僵硬、骨质疏松等。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，它可以在某些组织上模拟雌激素的效果，在其他组织上阻断雌激素的效果。考虑到雌激素在胎儿发育中的重要作用，理论上他莫昔芬可能会影响胎儿的正常发育。目前没有确切的证据证实Tam使用周期会对子代产生明显的致畸作用。

二、抗雌激素药物联合Gn方案

枸橼酸氯米芬/Gn方案：月经周期第3～5天开始口服枸橼酸氯米芬50～100mg共5天，同时隔天肌内注射Gn(hMG/FSH)75U。

来曲唑/Gn方案：月经周期第3～5天开始口服来曲唑2.5～5.0mg/d共5天，同时隔天肌内注射Gn(hMG/FSH)75U。

该方案适合绝大多数的不孕患者需求，包括PCOS，持续性无排卵，不明原因不孕，人工授精，微刺激IVF，冻胚移植的内膜准备……特点是接近自然周期的生理特征，目标是1—2枚成熟卵泡发育和排出。

特别推荐Gn与来曲唑或CC同时启动，大量数据证明，该方案的排卵率、刺激天数、取消率、单卵泡率、妊娠率、活产率均明显优于其他方案。特别是对于PCOS，比单用来曲唑或CC，明显降低流产率。

需注意Gn的低剂量应用，要持续到卵泡成熟，达≥18—20mm直径时方可停药，如果中途撒药，会影响卵泡的健康发育。

优点：临床妊娠率及活产率相对其他方案较高，并且多胎妊娠率较低，还减少了Gn的使用剂量。

缺点：OHSS风险。

三、低剂量FSH递增方案

月经周期第3天开始使用r-FSH 37.5～75U启动剂量每天注射，12～14天后B超监测排卵，出现直径≥10mm阈值卵泡时维持原剂量，继续监测卵泡发育；否则每7天增加FSH 37.5U或原剂量的50%，直至卵泡成熟。

本方案特别适用于对来曲唑或氯米芬抵抗的PCOS不孕患者，大多选FSH，也可用于卵巢储备较多的低促性腺激素不孕患者，多选hMG，逐渐缓慢递增Gn剂量，逼近FSH阈值，募集1—2枚主导卵泡进入发育成熟，平均需时20余天。

该方案的要点是耐心，首个启动剂量根据患者的个体化选择，一般PCOS患者可每天37.5-75U开始。首次剂量在14天后超声监测，主导卵泡直径≤10mm时，剂量增加50%，7天后超声监测，直到主导卵泡直径＞10mm时，剂量则保持不变，根据卵泡大小决定超声监测时间。

如果主导卵泡直径＞10mm，但生长较慢，在一个低剂量Gn持续时间较长，为防止雌激素跌落，并且主导卵泡直径已经拉开距离，可适当增加Gn，直至卵泡成熟。

在主导卵泡直径＜10mm时，切忌频繁监测加量，容易导致多卵泡发育。保持每7天监测，50%速度加量，最终达到单卵泡发育的目的。PCOS患者使用该方案，仍然有9%～10%的多胎率。

优点：低剂量递增的外源性FSH方案，可以逐渐接近FSH阈值水平，控制卵泡募集的窗口宽度，避免一次性募集多个优势卵泡生长，是对氯米芬抵抗的PCOS患者备受推荐的诱导排卵方案。

缺点：价格相对昂贵并相对耗时和耗精力，OHSS的发生。

除此之外，还有二甲双胍、短效口服避孕药等促排卵药物的辅助用药。各种促排卵药物均有其适应证，应认真分析患者无排卵病因，合理选择药物。诱发排卵失败或妊娠不成功者应仔细分析原因，采用针对性促排卵前预处理后再促排卵或调整促排卵方案，以达到成功诱发排卵和妊娠的目的。