Science子刊：利用水凝胶递送CAR-T细胞可改善对实体瘤的治疗

当前，一种令科学家们兴奋的前沿癌症治疗方法涉及收集和重编程患者的T细胞---一组特殊的免疫细胞---然后将它们灌注会相同的患者体内，准备检测和摧毁癌细胞。尽管这种方法对诸如白血病之类的一系列血癌很有效，但在治疗实体瘤方面却很少成功。

如今，在一项新的研究中，来自斯坦福大学的研究人员开发出一种增强经过基因修饰的免疫细胞---称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）---的“攻击力”的递送方法。他们将CAR-T细胞和专门的信号蛋白添加到水凝胶---一种充满水的凝胶，具有与生物组织相同的特征---中，然后将水凝胶注射到肿瘤旁边。这种水凝胶在体内提供了一种临时的炎性微环境（inflammatory niche），在那里，CAR-T细胞增殖和激活以准备对抗癌细胞。这种水凝胶就像漏水的握笔，泵出激活的CAR-T细胞，以便随着时间的推移不断攻击肿瘤。相关研究结果发表在2022年4月8日的Science Advances期刊上，论文标题为“Delivery of CAR-T cells in a transient injectable stimulatory hydrogel niche improves treatment of solid tumors”。

论文共同通讯作者、斯坦福大学材料科学与工程系助理教授Eric Appel说，“CAR-T细胞领域的很多研究工作都集中在如何制造更好的细胞本身，但对如何使细胞在体内更有效却关注得很少。因此，我们所做的完全是对设计更好细胞的所有努力的补充。”

粘合在一起

目前，静脉（IV）输注是CAR-T细胞的主要给送模式。在这种方法中，CAR-T细胞进入血液并流经整个身体。但是，这种方法对于治疗实体瘤并不理想，因为实体瘤通常很致密，存在于特定的位置，并且有躲避和抵御免疫细胞的防御措施。

论文共同第一作者、化学工程博士生Abigail Grosskopf说，“这有点像一个战场，充满了试图击退这些T细胞的可怕东西。”

为了强有力地激活CAR-T细胞以根除肿瘤，这些细胞必须长期暴露在高浓度的专门信号蛋白中。这些称为细胞因子的蛋白指示CAR-T细胞迅速增殖并准备摧毁肿瘤。然而，如果通过静脉滴注进行全身性递送，发起有效攻击所需的细胞因子数量将对身体的其他部分产生毒副作用。

相反，Grosskopf和她的同事们开发出一种水凝胶，它可以在肿瘤附近暂时容纳细胞因子和CAR-T细胞。这些细胞在注射到体内的水凝胶中生长和增殖，并不断被释放出来，攻击癌细胞生长。

可注射的水凝胶为共同递送CAR-T细胞和细胞因子产生局部炎性微环境，以改善实体瘤治疗。图片来自Science Advances, 2022, doi:10.1126/sciadv.abn8264。

这种水凝胶由水和两种成分---一种在植物中发现的十二烷基修饰的羟丙基甲基纤维素（dodecyl-modified hydroxypropyl methylcellulose, HPMC-C12）聚合物和可生物降解的纳米颗粒---组成，因而也被称为聚合物-纳米颗粒水凝胶（Polymer-Nanoparticle hydrogel, PNP水凝胶）。当混合在一起时，这两种成分像分子尼龙搭扣一样结合在一起---它们想粘在一起，但也很容易被撕扯开。

Grosskopf说，“这两种成分可以通过小针注射。它们彼此之间转变成一种坚固的水凝胶结构。”

这种水凝胶的网状结构织得很紧，足以防止微小的细胞因子滑出。同时，这种网状结构的连接足够脆弱，以便CAR-T细胞能够打破它们，并在准备攻击癌细胞时挣脱下来。

治疗小鼠体内的肿瘤

在确定了提供癌症治疗的最佳水凝胶配方后，这些作者在患有肿瘤的小鼠身上进行了测试。Grosskopf发现，所有注射了含有CAR-T细胞和细胞因子的水凝胶的实验小鼠在12天后变得没有癌症。她和她的同事们还尝试在水凝胶中只提供CAR-T细胞，然而一些小鼠的肿瘤消失得更慢或根本没有消失。通过静脉滴注或在生理盐水中而不是在水凝胶中提供这种治疗，对肿瘤的治疗效果更差。此外，这种水凝胶并没有在小鼠体内诱发不良的炎症反应，而且它在几周内就会在体内完全降解。

这些作者还尝试在远离肿瘤生长的小鼠身体另一侧注射含有CAR-T细胞和细胞因子的水凝胶。令所有人惊讶的是，所有小鼠体内的肿瘤仍然消失了，尽管它花的时间是在肿瘤附近注射时的两倍。

Appel说，“我们所评估的主要是在肿瘤附近进行注射。但不幸的是，我们仍然无法进入身体的所有组织。这种远离肿瘤的注射能力真正打开了可能治疗任何数量的实体瘤的大门。”Appel说，他的实验室的下一组实验将进一步探索这种水凝胶递送方法治疗远处肿瘤的能力。

总的来说，这项新的研究提出了一种简单而有效的方法来改善一种有前途的癌症治疗。Grosskopf说，“我认为我们的水凝胶的一个巨大好处是它们很容易制作。你把两种东西混合起来，然后注射。我们需要做一些更多的临床前研究，但我认为它有很大的前景。”

参考资料：

1. Abigail K. Grosskopf et al. Delivery of CAR-T cells in a transient injectable stimulatory hydrogel niche improves treatment of solid tumors. Science Advances, 2022, doi:10.1126/sciadv.abn8264.

2. Simple delivery method enhances a promising cancer treatment
https://medicalxpress.com/news/2022-04-simple-delivery-method-cancer-treatment.html