Nature：白血病的代谢漏洞，修补漏洞可提高白血病生存率
2017-05-24 杜焱恭 生物通
美国乔治亚大学和京东大学的研究人员，一起发现了两种最常见的髓系白血病的新药靶点和逆转疾病侵袭性的方法。5月18日的《Nature》杂志报道了他们的发现。通过阻断BCAT1蛋白，研究人员阻止了小鼠和人类白血病患者血液样本中的癌细胞的生长。支链氨基酸（branched-chain amino acids， BCAAs）是维系包括侵袭性白血病细胞在内的所有细胞生长的原材料。BCAT1蛋白可以激活BCAA
美国乔治亚大学和京东大学的研究人员，一起发现了两种最常见的髓系白血病的新药靶点和逆转疾病侵袭性的方法。5月18日的《Nature》杂志报道了他们的发现。通过阻断BCAT1蛋白，研究人员阻止了小鼠和人类白血病患者血液样本中的癌细胞的生长。
支链氨基酸（branched-chain amino acids， BCAAs）是维系包括侵袭性白血病细胞在内的所有细胞生长的原材料。BCAT1蛋白可以激活BCAAs的新陈代谢， 从而促进癌细胞生长。
相关参考文献曾报道过，BCAT能分解大多数健康组织内的BCAAs。这项以稳定同位素示踪实验和核磁共振为基础的代谢组学研究表明，白血病细胞恰恰能利用BCAT1通路生产维持癌细胞生存的BCAAs。阻断BCAT1通路后，白血病的侵袭性得到逆转。
髓系白血病（如急性髓细胞白血病和慢性粒细胞白血病）治疗最重要的难题之一是髓外浸润，即恶性肿瘤细胞的侵袭行为，初诊时伴髓外浸润的患者往往化疗效果欠佳且容易复发，它也是造血干细胞移植后反复复发的根源。
白血病的侵袭行为究竟受谁驱动？这也是本文通讯作者富兰克林文理学院生化和分子生物学系副教授Takahiro Ito（伊藤贵宏）致力于研究的问题。
“细胞分化和生长之间的平衡通常与新陈代谢有关，抓住惰性和侵袭性白血病细胞的营养代谢方式的区别，我们就可以阻止疾病的进程，或者将其恢复到相对不怎么凶险的疾病。”伊藤说。
通过分析病情平稳的慢性期和病情凶险的急变期的血液和白血病细胞，研究小组在急变期白血病细胞内观察到了高浓度的BCAAs。BCAAs是白血病细胞的侵袭性的起因还是结果？无人知晓。
因此，研究小组检测了侵袭性白血病细胞的基因表达情况，随后发现了编码BCAAs生成酶的bcat-1基因。研究人员敲低了人类患者血细胞和小鼠bcat-1基因的表达后，发现原来具有侵袭性的细胞的攻击力下降了。
阻断bcat-1基因，能促进急变细胞分化，从而侵袭表征下调，生长速度变缓，表现出类似可治疗的慢性期白血病细胞的特征。
更重要的是，白血病细胞的bcat-1表达水平高，普通正常血细胞的bcat-1表达水平低。这种差异代表着bcat-1可作为白血病的预后指标，并且说明了正常血细胞不容易受到BCAT1抑制剂的影响，代表着bcat-1可作为一种理想的白血病治疗靶点。
此外，研究结果表明相比慢性粒细胞白血病（CML）的急变期癌细胞而言，BCAT1通路的激活在急性髓系白血病（AML）细胞中更加普遍。BCAT1水平高的AML患者的生存率更低，阻断BCAT1后，来自AML患者的白血病细胞的治疗预后评估结果更好。
传统的观念是，普通细胞不生产BCAA，它们只是BCAA的搬运工（从食物中转化），白血病细胞则不然，它们能利用酶类代谢反应，自我生成对细胞生长和侵袭行为有利的BCAAs。这些代谢差异，将是我们解锁高致死率疾病的一把把钥匙。
原始出处：
Hattori A，et al. Cancer progression by reprogrammed BCAA metabolism in myeloid leukaemia. Nature. 2017 May 17.
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#Nat#
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非常好的文章，学习了，很受益
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#生存率#
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细胞分化和生长之间的平衡通常与新陈代谢有关
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怎么修补呢？
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一起来学习吧
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谢谢分享
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学习了，谢谢分享
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非常好的文章，学习了，很受益
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学习一下很不错的
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