ASCO 2014：陆舜谈新EGFR抑制剂对NSCLC的疗效研究

新EGFR抑制剂AZD9291对难治性NSCLC显示出有前景的活性

题目：EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中应用突变选择性EGFR抑制剂AZD9291的临床活性（Clinical activity of the mutant selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients with EGFR inhibitor resistant non-small cell lung cancer (NSCLC).）

摘要号：# 8009

报告时间：2014年5月31日 8:00-8:12 AM CDT(美国中部夏令时间)

报告者：哈佛医学院Dana-Farber癌症研究院 Pasi A. Jänne

Session Title：Targeting EGFR: The Next 10 Years

该Ⅰ期研究结果显示新的突变选择性EGFR-TKI，AZD9291，对晚期EGFR突变标准EGFR抑制剂无效的NSCLC患者，是一个有希望的治疗新选择。199例患者中51%的患者有肿瘤缩小，该药物在T790M突变的患者中效果尤其突出。在确定有T790M突变的89例患者中，64%对AZD9291有反应，而T790M阴性患者中，仅23%有反应。

领导该研究的作者Pasi A. Jänne指出，“目前对初始EGFR-TKI治疗后疾病进展的肺癌患者尚无标准治疗。尽管这么说有些早，我们的研究提示AZD9291可能为这些患者提供了一个新的有效治疗选择，且无在已有EGFR抑制剂中典型的皮肤副作用。”

2014-2015年度

AZD9291显示出的皮肤毒性减少提示其更精准地靶向肿瘤的突变，而不影响EGFR状态正常的健康细胞。

研究点评

作为一项Ⅰ期临床试验，该研究为何会受到2014 ASCO年会如此关注?

在对第一代EGFR-TKI治疗有效的患者中，一半的患者在9～10个月后会发生耐药，其中50%～60%存在EGFR耐药突变即T790M突变。AZD9291可能会克服这种获得性耐药。AZD9291是阿斯利康公司开发的一种新药，目前还未上市。这是一项在驱动基因指导下、针对第一代EGFR耐药突变患者的研究。

本研究中，199例EGFR突变晚期NSCLC患者，在经历过≥1种EGFR治疗后疾病出现进展，接受不同剂量的AZD9291治疗。对所有剂量水平、所有亚组人群包括脑转移人群都会观察药物疗效。

总体来说，51%患者的肿瘤缩小，在确认T790M突变的89名患者中，64%的患者对AZD9291有反应，T790M阴性患者为23%。在数据截止期，几乎所有患者仍持续有反应，最长持续8个多月。

仍需要更长期的随访去确认这种治疗是否会延长总生存期。鉴于目前的数据表明AZD9291在T790M突变患者中效果更好，将来对于此药的研究可能限定在这个亚组人群中。

重要的是，AZD9291可选择性靶向肿瘤的EGFR，比已批准的EGFR-TKI药物造成更少的皮肤毒性。因为现在的药物会同时阻断肿瘤突变的EGFR和皮肤(和其他器官)中的正常EGFR，通常导致严重的皮疹或痤疮，而AZD9291主要作用于肿瘤的突变EGFR。

根据该项研究结果，ASCO候任主任委员、来自Palo Alto医学基金会肿瘤中心主任的肿瘤学家Peter P.Yu教授发表了自己的看法“我想要强调一下，我们认为这一研究有趣的几点原因。首先该研究是对耐药性的研究。几十年来，这都是癌症化疗的制约因素，患者对一开始敏感的药物变得耐药。如何理解并克服耐药性是一个很难攻克的问题。”

然而，分子靶向治疗为肿瘤生物学带来了新的理念，我们发现了能够驱动这种类型肺癌的基因突变，随后研制了第一代的EGFR靶向治疗药物。但是，我们都目睹了与化疗药物治疗相同的结局——耐药性的发生。因为我们对这些癌症的发病机理有了更深入的理解，我们也能够更快地理解耐药性产生的原因。产生新的突变后，我们需要研制针对这些新的突变的靶向药物。

不仅如此，这些肿瘤与正常组织的差异发生变化，我们就需要调整新的靶向治疗目标，从而使毒性作用减少。该研究中，第一代药物的两种主要限制性毒性是腹泻和皮疹，现在其出现的频率更少了，强度也更低了。AZD9291的皮肤毒性较小，对肿瘤突变的定向更加精确，能使健康的组织保持其正常胚系的EGFR状态。

该研究的第二方面，这是一个国际合作项目。肿瘤的基因突变不是完全一致的。有些地区(例如亚洲)，这些突变是很常见的。通过全社会的共同努力，我们通过信息共享使学术交流速度更快了。这也是该研究的另一个独特之处。