Nature：被忽视的野生动物传播，助力新冠病毒“失控”突变

导语：近日，加拿大和美国的研究团队相继在美国24个州和加拿大6个省份，发现数百只感染新冠病毒的北美白尾鹿（Odocoileus virginianus）。科学家们试图了解新冠病毒是如何进入鹿体内的，在鹿群之间传播时会发生什么变化，以及可能为其他野生动物和人类带来什么风险。研究团队发现新冠病毒在鹿中传播的变异，与在附近人类中传播的变异一致，新冠病毒在野外可能已经通过改变突变，探索新的进化途径。研究人员越来越担心这些动物会成为病毒库，成为病毒暴发的顽固来源，并可能滋生新的变种。无法防控的野生动物传播，可能导致新冠病毒的“失控”突变。

Nature：新冠病毒在白尾鹿群传播已久，已独立进化

2022年4月26日，Nature发文表示北美数百只白尾鹿的新冠核酸检测为阳性，病毒在鹿身上显示出长期并独立进化的痕迹，并可能传染给人类（图1）[1]。

自新冠肺炎大流行开始以来，研究人员一直关注野生动物感染，但跟踪野生动物以调查病毒传播非常困难。为了优化野生动物病毒监测工作，他们首先研究了具有与人类相似ACE2（Angiotensin Converting Enzyme 2）受体的动物，ACE2是一种病毒进入细胞的宿主细胞蛋白。由此，研究人员选择的动物包括家猫、鹿鼠、貉和白尾鹿。见：154只野生白尾鹿身上检测到变异的新冠病毒，恐再感染人类？

2021年1月，美国农业部的研究表明，圈养的鹿会感染新冠病毒，并在它们的鼻粘液和粪便中传播，从而将病毒传播给相邻围栏中的其他小鹿。一周之内，感染新冠病毒的鹿体内便会产生抗体，但鹿群并没有出现严重病例。

1、新冠病毒已经在鹿群中传播

2021年11月，美国国家野生动物研究中心在Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）发表题为“SARS-CoV-2 exposure in wild white-tailed deer (Odocoileus virginianus)”的研究成果（图2）[2]。此项研究通过分析从2021年1月至2021年3月期间从鹿身上采集的385份血液样本，发现大约40%的样本中含有针对新冠病毒的抗体。结果表明白尾鹿已感染新冠病毒，但尚不清楚白尾鹿是初次感染新冠病毒还是新冠病毒已在鹿群中传播一段时间。见：研究首次证实野生动物广泛接触新冠病毒，美国东北部1/3白尾鹿或感染新冠

2、新冠病毒在鹿群中已独立进化

2021年12月，俄亥俄州立大学兽医学院在Nature发表题为“SARS-CoV-2 infectionin free-ranging white-tailed deer”的研究成果（图3）[3]。此项研究通过分析2021年1月至2021年3月期间在俄亥俄州6个地点采集的360只放养白尾鹿鼻拭子样本，发现129头鹿的新冠病毒核酸检测呈阳性，且所感染的新冠病毒为3个谱系（B.1.2、B.1.582和B.1.596）。见：Nature重磅：美国野生白尾鹿已携带三种新冠变异株，其中一种与人类中流行的密切相关

结果表明新冠病病毒已在鹿群中传播，并开辟新的进化途径；推测新冠病毒是由人传染给白尾鹿的，并在白尾鹿种群中进一步变异；新冠病毒在鹿群中的三种变异，在刺突蛋白（包括受体结合域）和ORF1（Open Reading Frames 1）中存在人类中很少观察到的氨基酸取代，三种变体为鹿群中的独立变异。

在人与鹿中“横跳”，新冠病毒变异超预期

人类新冠病毒感染白尾鹿的途径仍然是个谜。目前，主流观点有两种：一种为人类直接接触白尾鹿，导致新冠病毒传播；另一种为白尾鹿接触了被新冠患者污染的环境，如水源、口罩和食物等。白尾鹿为群居动物，繁殖期白尾鹿每天可以行进几十公里，成群结队的移动，并在途中与其他鹿群争夺资源，将会加速新冠病毒的进一步传播。

科学家担心鹿可能成为新冠病毒的永久宿主，也将成为包括人类在内的其他动物的疫情暴发源头。这种担忧已有先例：骆驼是MERS-CoV的天然宿主，这种冠状病毒会导致中东呼吸综合征，并传染给人类。研究人员表示：“新冠病毒一旦将鹿作为宿主，就可能发生变异、进化并与其他冠状病毒重组。进化后的新冠病毒可能会进一步感染与鹿共享牧场的其他食草动物，如绵羊、山羊和奶牛。”

2022年2月22日，加拿大食品检验局国家外来动物疾病中心和爱荷华州立大学兽医学院等研究团队在预印本平台bioRxiv发表题为“Highly divergent white-tailed deer SARS-CoV-2 with potential deer-to-human transmission”的研究结果（图5）[4]。此项研究针对2021年11月和2021年12月在安大略省采集的鹿的五个新冠基因组进行了测序，并与在中国武汉分离的原始新冠病毒相比，发现鹿体内新冠病毒有76个突变，包括一些有助于病毒感染细胞刺突蛋白中氨基酸变化的物质，这种突变是高度可传播变体成功的关键；此外，研究人员找到了鹿体内新冠病毒最接近的来源为大约一年前的密歇根人；安大略省西南部人体内的病毒序列与鹿中发现的病毒基因组非常相似，尽管证据尚不明确，但科学家怀疑此人可能是从鹿身上感染了新冠病毒。

2022年2月7日，宾夕法尼亚州立大学生物系和哈克生命科学研究所传染病动力学中心在预印本平台bioRxiv发表题为“Detection of SARS-CoV-2 Omicron variant (B.1.1.529) infection of white-tailed deer”的研究结果（图6）[5]。研究团队在宾夕法尼亚鹿中发现了Alpha和Delta新冠病毒变体；Alpha基因组与在人类中发现的不同，表明Alpha在鹿群中独立进化；在Delta成为人类感染主要变体的数月后在鹿体内也发现了Delta变体，且感染Omicron的鹿体内已经有Delta抗体，说明鹿会和人类一样再次感染新变体（图7）。

研究人员表示：“如果动物能够和人一样被新冠病毒再次感染，那么新冠病毒就不会消失，并将继续进化，持续传播，最终导致病毒的变异失去控制。但目前还没有足够的证据表明鹿是新冠病毒危险变异的温床，我们需要看到更多从鹿传染到人的事件，才能称鹿为人类感染新冠病毒的宿主。”

Nature：Omicron异常突变可能源自动物传播

2022年1月28号，Nature发文表示新冠病毒突变体Omicron出现了许多不寻常的突变，其进化途径可能与动物有关（图8）[6]。自新冠病毒Omicron突变体在南非首次发现后，科学家们已经在120多个国家、地区对其进行了追踪，但仍然对一个关键问题感到困惑：Omicron是从哪里来的？Omicron具有一系列不寻常的突变，它完全在研究人员的视野之外进化，出现的太突然（图9）。见：新冠病毒Omicron变异株：起源、传播与临床致病性

瑞士巴塞尔大学的计算生物学家Richard Neher 表示：“与在中国武汉分离的原始新冠病毒相比，Omicron有50多个突变，其中约30种会导致刺突蛋白中的氨基酸发生变化，新冠病毒利用该蛋白附着并与细胞融合。以前关注的变体不超过十个这样的尖峰突变，Omicron却是一个地狱般的变化。”

加利福尼亚州拉霍亚斯克里普斯研究所的传染病研究员KristianAndersen表示：“由于以前从未见过Omicron携带的一些突变，因此该变体可能是在不涉及人际传播链的环境中进化的。”加拿大萨斯喀彻温大学病毒学家AngelaRasmussen表示：“人与人之间的传播不利于积累像Omicron自2020年年中以来那样多的变化，对于这么多突变的出现，仅一年半的时间真的不够。”

世界卫生组织的研究人员已经对数百万个新冠病毒基因组进行了测序，但他们并未找到源头，可能忽略了一系列导致Omicron突变的因素。Omicron可能在人身上进化而来，也可能是在其他动物宿主中进化而来。

2021年12月，中国科学院研究团队在Journal of Genetics and Genomics发表题为“Evidence for a mouse origin of the SARS-CoV-2 Omicron variant”的研究成果，并提出新冠病毒的反向人畜共患病理论（图10）[7]。此项研究针对Omicron的45种突变进行分析，发现Omicron的祖代从人类“跳跃”到小鼠身上，迅速积累了有利于感染宿主的突变，然后又“跳跃”回人类，Omicron出现了跨物种进化轨迹。

新冠病毒是一种混杂病毒，它已传播到野豹、动物园的鬣狗、河马、宠物雪貂和仓鼠。新冠病毒对欧洲的水貂养殖场造成了严重破坏，并已渗透到整个北美的白尾鹿种群中。南非开普敦大学计算生物学家DarrenMartin表示：“大量感染动物，且感染的持续时间比人类更长，这可以为新冠病毒提供探索各种突变的空间，使新冠病毒进化出大量无人知晓的‘幽灵变体’。反向人畜共患病理论是具有说服力的，新冠病毒在动物宿主中传播的变异并不一定会影响其感染人类的能力。”Andersen表示：“反向人畜共患病理论也可以解释为什么Omicron中的一些突变以前在人类中很少见。”

新冠病毒是人畜共患传染病，防控难度极大

在全球新冠病毒流行监测中，要关注与病毒生物学功能相关的变异，及时调整和更新防控策略，密切关注病毒在人和动物间的跨种传播，预防更广泛的人畜共患疫情。

新冠病毒的基因起源研究旨在揭示新冠病毒的自然/中间宿主及进化路径，从而制定有针对性的防控策略，从源头上切断病毒从动物到人的传播途径。疫情暴发后，全球不同的研究团队先后在不同地区的不同种类蝙蝠中鉴定到了相关的新冠样冠状病毒。其中，在老挝的马来菊头蝠中发现的新冠样冠状病毒BANAL-52，是目前已知的与新冠病毒全基因最相似的蝙蝠源冠状病毒，相似性高达96.8%。多种蝙蝠携带的新冠样冠状病毒的陆续鉴定表明，新冠样病毒具有地理分布的广泛性、遗传多样性以及部分病毒感染人的高风险性。

此外，也有研究团队在马来穿山甲中鉴定到了新冠样冠状病毒，与新冠病毒全基因组相似性为85.5%~92.4%，表明穿山甲可能是在新冠病毒形成的进化路径中，经历的中间感染宿主之一。

值得注意的是，目前尚未发现与新冠病毒全基因组相似性高于99%的病毒，新冠病毒基因进化起源和进化路径尚不清晰。

在荷兰，病毒由人传播到水貂后，在水貂体内发生了变异，变异病毒又回传给水貂农场的工作人员，并导致人群中的传播。

另外，人类排放的废弃物和废水可能是新冠病毒感染野生白尾鹿和水貂等的重要传染源。同样，大量动物均可以传播病毒，见：科普：哪些动物可以感染和传播新冠病毒？而且动物回传至人类的风险一直存在，这种来自于动物的传播，几乎不可能被完全防控住。见：新冠病毒变异快、易跨种传播，需警惕动物中流行的变异株回传到人类

当然，这也不全都是悲观的。毕竟病毒最终要与宿主和谐共生，新冠病毒随着传播，毒力逐步下降，这是事实。就象Omicron一度认为其毒力类似原始毒株，但是新近证明，这是错误的，确实比原始毒株要弱。见：Nature：首次在体内模型肯定：Omicron毒力低于原始毒株！

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/d41586-022-01112-4

[2]Chandler JC, Bevins SN, Ellis JW, et al. SARS-CoV-2 exposure in wild white-tailed deer (Odocoileus virginianus). Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Nov23;118(47):e2114828118. doi: 10.1073/pnas.2114828118. PMID: 34732584; PMCID:PMC8617405.

[3]Hale VL, Dennis PM, McBride DS, et al. SARS-CoV-2 infection infree-ranging white-tailed deer. Nature. 2022 Feb;602(7897):481-486. doi:10.1038/s41586-021-04353-x. Epub 2021 Dec 23. PMID: 34942632; PMCID:PMC8857059.

[4]Bradley P, Oliver L, Finlay M, et al. Highly divergent white-tailed deer SARS-CoV-2 with potential deer-to-human transmission. bioRxiv2022.02.22.481551; doi:https://doi.org/10.1101/2022.02.22.481551

[5]Vandegrift KJ, Yon M, Surendran-Nair M, et al. Detection of SARS-CoV-2 Omicron variant (B.1.1.529) infection of white-tailed deer. bioRxiv [Preprint].2022 Feb 7:2022.02.04.479189. doi: 10.1101/2022.02.04.479189. Update in: ProcNatl Acad Sci U S A. 2022 Feb 8;119(6): PMID: 35169802; PMCID: PMC8845426.

[6]https://www.nature.com/articles/d41586-022-00215-2#ref-CR8

[7]Wei C, Shan KJ, Wang W, et al. Evidence for a mouse origin of the SARS-CoV-2 Omicron variant. J Genet Genomics. 2021 Dec;48(12):1111-1121. doi:10.1016/j.jgg.2021.12.003. Epub 2021 Dec 24. PMID: 34954396; PMCID: PMC8702434.