新冠病毒Omicron变异株：起源、传播与临床致病性

SARS-CoV-2全球疫情延续已超过2年，截止2022年1月14日，世界卫生组织（WHO）公布（https：//covid19.who.int）的COVID-19全球确诊病例为3.186亿，并导致551万死亡。随着SARS-CoV-2的进一步演化，出现了一个新的Omicron变异株，并以其高传染性引发全球自2020年以来的第四波疫情，使单日确诊例数超过300万例。本文旨在梳理Omicron 变异株的发现、全球流行现状、病毒感染力和临床致病性等相关信息，为国内相关防控工作提供最新的证据。

一、Omicron变异株从发现到全球大流行的关键事件

●2021年11月08日：南非首次检测到 Omicron 变异株，分离出第一个样本。

●2021年11月24日：南非向WHO报告了SARS-CoV-2的一种新变异株B.1.1.529。

●2021年11月26日：WHO将SARS-CoV-2的新变异株B.1.1.529 命名为Omicron。与其他值得关注的病毒变异株（VOC）相比，Omicron的基因组序列突变数量最多，是唯一一个受体结合域（receptor binding domain， RBD）发生变化的SARS-CoV-2变体。

●2021年12月02日：南非报告感染者达到了 5 092 例，而在11月8日只有266例，Omicron检测结果阳性率从11月30日的10.3%上升到12月03日的24.3%。作为本轮疫情的暴发中心，南非经济中心豪登省在11月最后3周的测序样本中有74%为Omicron变异株，这表明 Omicron 变异株正在迅速超越流行的Delta变异株，成为南非主导变异株。

●2021年12月08日：WHO紧急项目技术主管Maria D. Van Kerkhove表示，Omicron毒株的“踪迹”已遍及该组织划分的全球6个区域，共有38个国家和地区报告发现该毒株感染病例。

●2021年12月21日：106个国家报告了明确的Omicron病例，此时距首次报告Omicron不足一个月。

二、Omicron变异株的传染性

自Omicron被发现后，迅速在全球范围内传播，在不少国家和地区Omicron已成为主导毒株。相关研究表明，Omicron在南非豪登省和英国的倍增时间分别为3.1-3.6和2天2。流行病学专家常用R值来衡量流行病的增长，R值是每次感染产生的新病例的平均数量。截止到11月底，南非国家传染病研究所确定豪登省Omicron的R值高于2，并表示这与COVID-19早期的增长水平相似，远高于Delta为主导毒株时的R值。比利时天主教鲁汶大学的进化生物学家Tom Wenseleers表示，Omicron有可能比Delta传播得更快，感染的人也更多，在相同时间内，Omicron的感染人数可能是Delta的3至6倍。数据表明，截止到12月01日，南非报告了8，561例病例，远高于11月26日报告的3，402例和11月中旬报告的每天数百例，其中大部分增长发生在豪登省。专家通过计算机模拟分析南非Omicron病例增长模型发现与其他地区如英国的Omicron增长模型也类似，这表明该变异株存在广泛的传播优势。以色列公共卫生服务主管Sharon Alroy-Preis博士强调，Omicron传染性非常强。此外，在以色列议会发言时，她列举了从南非飞往荷兰航班的例子，600名乘客中有62名发现被感染。Omicron的传染性及传播速度可能出乎人们意料。有研究表明，Omicron更多存在于上呼吸道，因此病毒颗粒就能“搭顺风车”，（分泌物）通过附在鼻子和嘴巴呼出的物质上找到新的宿主。其他的直接证据表明，Omicron在上呼吸道复制起来比在肺里容易得多，这也导致了Omicron更强的传染性。

三、Omicron变异株的致病性

自Omicron被发现两个月以来，积累的相关临床研究证据初步认为这一变异株的致病性可能相对较弱。在南非豪登省，Jassat等基于最早的临床资料描述了有关Omicron主导的当地第四波疫情中感染者的临床症状，在第四波疫情期间约4.9%的病例住院，其中28.8%的入院患者是重症患者，然而第二波和第三波期间的住院率分别为18.9%和13.7%，重症患者比例分别为60.1%和66.9%。在以Omicron为主的第四波疫情感染患者中，与以Delta为主的第三波疫情感染者相比，住院期间重症患者的风险降低了73%（校正优势比[aOR] 0.27，95%置信区间[CI] 0.25-0.31）。因此不少专家提出Omicron的致病性或许较之前的病毒更弱，更有甚者认为这可能是疫情结束的信号。后续的报道中，伦敦帝国理工学院的学者基于英格兰报道的56，000例Omicron和269，000例Delta病例分析后发现，与Delta变体相比，感染Omicron的患者去医院接受治疗的风险降低了20-25%6。由苏格兰爱丁堡大学进行的另一项研究表明，与Delta相比，Omicron相关的住院风险降低约三分之二。12月23日，英国卫生安全机构表示，与同一Delta相比，感染Omicron的患者住院风险要更低，降低了50%至70%。

美国南加州Kaiser Permanente 医疗卫生系统内的一项研究分析比较了52，297例Omicron感染病例和16，982例Delta感染病例的临床资料，发现在Omicron阳性病例中， 共 235 例 （0.5%） 入院治疗，而Delta阳性病例中 222 例（1.3%）入院治疗。在所有门诊确诊病例中，感染Omicron后住院诊疗的风险比感染Delta后更低（HR 0.48， 95%CI 0.36-0.64）。此外，与Delta病例相比，Omicron感染者的重症病房（Intensive Care Unit， ICU）入院率和死亡率分别降低74% 和91%。（详见图1）

图1. 在门诊首次发现的SGTF和非SGTF感染病例发生严重结局的时间（SGTF[S gene target failure]代表Omicron；非SGTF代表Delta）（引自MedRxiv. 2022.01.11.22269045）

目前，多项研究发现Omicron和Delta变异株在致病机制方面存在较大的差异。Omicron更易感染上呼吸道细胞，较不易感染肺部深处的细胞。华盛顿大学病毒学家Michael Diamond和同事通过观察Omicron等变异株感染的仓鼠和小鼠，以追踪这种疾病的传播。他们发现了惊人的差异：感染Omicron的动物的肺部病毒水平比感染其他变异株的动物至少低了10倍8。其他团队也指出，Omicron在肺组织的水平比之前的变异株更低。在之前的发表的文章中提到Delta变异株通过与TMPRSS2蛋白结合来感染细胞，这种蛋白在肺等器官的细胞表面突出表达，但几乎不在鼻子和喉咙部位的细胞表面表达，Omicron变异株则无法与这种蛋白紧密结合，而是通过被细胞摄取而进入细胞4，这也就能解释为什么Omicron对肺部的感染更轻。

四、Omicron对疫苗的免疫逃逸

尽管Omicron的致病性相对较弱，但是南非和其他国家的相关临床数据显示Omicron的传染性更强，它有超过50个突变。与辉瑞公司合作开发COVID-19疫苗的制药公司BioNTech表示，需要两周时间评估该疫苗是否对Omicron变异株有效。由于大多数疫苗通过形成针对刺突蛋白的抗体发挥作用，因此在刺突蛋白区域发生如此多的突变可能导致COVID-19疫苗的功效降低，这提示现存的疫苗都有必要重新评估其有效性。最初Omicron的免疫逃避潜能是通过基因组数据预测的，并通过观察再次感染发病率的增加得到了初步证实。与其他SARS-CoV-2变异株相比，接种两针BNT162b2疫苗后，针对Omicron变异株的中和抗体滴度较低，但在第三次接种后滴度增加，但有研究显示，接种第三针仍不足以完全预防症状性感染，还需要加以其他的控制手段，如佩戴口罩，保持社交距离，改善通风；避免通风不良或拥挤的空间；保持双手清洁；咳嗽或打喷嚏到弯曲的肘部或纸巾。

与其他VOC相比，Omicron变体具有最多的突变数量，也是目前唯一在RBD内发生氨基酸突变的毒株14。系统发育分析表明，Omicron是一个崭新的变异株，而不是起源于其他变异。（见图2）

密歇根大学生物医学工程研究所副主任Weiland教授预测，Omicron突变株的传染性比原始毒株高500%，对比而言，Delta突变株的传染性可能比原始毒株高70%-200%。从突变位点看，Omicron突变株的RBD具有15个突变，是RBD突变最多的突变株，可能会影响抗体识别和疫苗接种。英国流行病专家Jeffery Barrett博士表示，Omicron的Furin切割位点附近有H655Y + N679K + P681H突变，可能增强病毒复制能力和感染力，并且具有nsp6-del 105-107（非结构蛋白6缺失105-107片段），可能会影响固有免疫及T细胞免疫，它的N蛋白（病毒核衣壳蛋白）具有R203K/G204R突变，可能会进一步提高病毒毒力。

图2. SARS-CoV-2主要毒株的进化树：Omicron变异株与其他VOC的遗传距离差异（引自SSRN. 4002183）

五、Omicron变异株对医疗系统的影响

1. 住院负担加重

虽然大部分专家认为Omicron变异株的致病性可能弱于Delta变异株，但鉴于Omicron更快的传播速度，可能会产生更大的危害。目前数据表明，Omicron的致病性可能较低，住院率也更低，但其更强的传染性及对疫苗的免疫逃逸可能会造成更多的病例数，从而也会造成更大的人群住院负担。

WHO 1月6日发布的数据显示，过去7天全球报告新增确诊新冠病例总数比前一周新增确诊病例数增加71%。在全球新冠重症病例中，90%的患者未接种新冠疫苗。全球每日新增病例数及趋势见图3。

由于病例数增长过快，医疗系统可能会承受过大的压力。英国1月6日报告新增近18万例新冠确诊病例、231例死亡病例。数家医院表示因人员短缺和疫情防控重压，已遭遇“危急”状况。法国1月6日报告新增逾26万新冠确诊病例。卫生部长Olivier Véran表示，感染Omicron的患者正在占据医院普通病床，而Delta感染病例则让重症监护室床位紧张，整个1月的状况会相当艰难。

图3. 截至2022.1.15日全球每日新增确诊病例数及趋势

1月8日，在上海举行的光华科技公益论坛上，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏表示，一些自媒体说Omicron引发的是“大号流感”，这是缺乏科学依据的，他研究Omicron感染者的医学影像后认为，这种变异株“会咬人”。同时他呼吁人们尽快接种疫苗以抵御这场疫情。

通过分析医院内Omicron样本发现该毒株在大曼彻斯特地区呈指数增长（倍增时间2.7天，95%CI 2.1-3.7）。Omicron在医院样本中的比例与SGTF的比例轨迹相似，但有两天的偏移。这与从检测呈阳性到住院的延迟是一致的，这意味着Omicron病例转变为住院的比例与Delta病例相似。将大曼彻斯特地区的数据与英国全国住院数据进行比较，可以观察到类似的趋势。因此，没有迹象表明Omicron会大幅降低住院风险，因此Omicron流行可能会对公共卫生基础设施造成重大负担。

据美国广播公司（NBC） 新闻报道，1月10日，美国报告了创纪录的 134 万例 COVID 病例，7天日均超过74万例。有24个州报告了创纪录的7天日均值。住院人数随着病例数的增加而上升。并且早在 Omicron 激增之前，医疗保健系统就处于压力之下，而Omicron的到来使美国的医疗系统陷入严重危机。

2. 重症病例可能会增加

Omicron感染是否会对身体其他系统造成长期或者隐性的损伤仍然是未知的。目前以色列已经报道第一例与Omicron感染相关心肌炎病例，其疾病严重程度还需要更多的数据支持才能判断。

尽管与其它毒株相比，Omicron致病性较弱，其感染病例住院及重症风险降低，但依靠较强的传染性，仍然可能导致重症人数随着病例数的增加而上升。根据NBC近期的报道，率先爆发Omicron疫情的南非豪登省，住院病例数出现了持续快速增长，重症患者正在增多。此外，患有心血管疾病或其他共病的患者（特别是老年人和未接种疫苗的患者）可能比其他人更容易受到Omicron变异株的打击。

值得注意的是，疫苗的接种或许对目前Omicron毒株的严重程度评估产生了影响从而导致目前的数据呈现的Omicron“低致病性”。美国曼哈顿市急诊医生Craig Spencer发现疫苗的接种数对患者的住院率存在影响，许多未接种疫苗的病人的症状是比较严重的。

3. Omicron与Long COVID

Long COVID 最初是由伦敦大学学院的名誉研究员Perpgo在社交媒体上提出的概念，是指SARS-CoV-2感染后数周或数月多种临床症状长期存在的状态。一般情况下，指症状持续12周以上。大多数long COVID患者PCR阴性，即患者处于微生物学恢复（体内完全无病毒）与临床恢复（无症状）之间。

在之前的疫情研究中有许多专家提出long COVID的概念，他们发现这种症状的存在可能会引起各类疾病，如中风、心肌梗死和肺栓塞。此外，相关报道也提出了Omicron引起long COVID的可能性，临床解释心包炎可能会是long COVID的一种潜在后遗症，心包炎在急性感染中常见，但在急性后期少见，而在COVID-19急性后期少量心包积液可能相对常见。并且研究发现COVID-19后心包炎可能与心包膜内持续存在病毒核酸而无病毒复制的持续炎症有关。

六、结论

自2019年末新冠疫情开始，两年多的时间内COVID-19的广泛传播给全球带来了诸多方面灾难性的后果，值得庆幸的是，目前中国在新冠疫情的防控中取得了卓越的成绩。作为全球第四波疫情的主导，Omicron毒株最早出现在南非，之后迅速传播。虽然现在全球发布的相关数据显示Omicron的危害可能是相对“温和”的，但绝不能掉以轻心，目前证据表明Omicron的传播速度和疫苗逃逸要超出之前的病毒，如果防控不当仍然会造成很大的临床救治压力，对于Omicron可能会引发一些重症疾病或者长期、潜在的危害的相关证据还需要进一步的研究，我们还需要加强疫情防控管理尤其是推进疫苗的接种速度。此外既往研究已表明了COVID-19病毒对心血管系统的危害，虽然Omicron目前显示较为“温和”，但考虑到此毒株发现时间较短，长期风险不明确，仍不能忽视这方面的可能性，同时也期待对该毒株更加深入的基础研究，从而为科学防范和临床救治提供依据。