李菁教授：为什么甲氨蝶呤如此经典&甲氨蝶呤如何安全用药？

甲氨蝶呤作为风湿科经典的抗风湿药物，也是类风湿关节炎治疗研究的金标准。为什么甲氨蝶呤能有如此的“江湖地位”？

梅斯医学特邀北京协和医院的李菁教授为大家带来甲氨蝶呤专题采访。

为什么甲氨蝶呤能从一众抗风湿药中脱颖而出，成为最经典的抗风湿药？

甲氨蝶呤之所以会成为一种经典的抗风湿药，主要有二个方面原因。

一方面是甲氨蝶呤在治疗类风湿关节炎等疾病的有效性。有研究表明甲氨蝶呤单药治疗类风湿关节炎的有效性可以达到30%。

另一方面是在风湿免疫科疾病里面甲氨蝶呤应用的范围也是非常广泛，除了比较熟悉的类风湿关节炎以外，甲氨蝶呤在系统性红斑狼疮、皮肌炎/多肌炎、银屑病关节炎、血管炎、风湿性多肌痛等风湿性疾病的治疗中取得了一定疗效，因此是风湿性疾病中广泛应用的药物。

在为患者选择使用甲氨蝶呤的时候，应该做哪一些检查，排除哪一些问题？

 

使用甲氨蝶呤前应评估可能引发严重不良反应的危险因素。在使用甲氨蝶呤前要行肝功能、肾功能、血常规、胸部CT等辅助检查。以免造成或加重肝功能、肾功能损害、肺间质纤维化及骨髓抑制。开始使用甲氨蝶呤后应定期复查监测，避免发生不良反应。

甲氨蝶呤皮下注射的优势是什么？为什么没有被广泛利用？

虽然指南中明确指出治疗类风湿性关节炎口服甲氨蝶呤是更佳的选择，但口服甲氨蝶呤带来的胃肠道不适仍然是在很多患者中常见的不良反应，并且这种不良反应的发生与甲氨蝶呤的剂量相关。尽管在甲氨蝶呤治疗期间可以补充叶酸来减少胃肠道副作用（甲氨蝶呤应用24h后补充叶酸5mg，在甲氨蝶呤剂量更大时，可考虑适当增加叶酸的剂量），这仍旧限制了口服大剂量甲氨蝶呤在治疗类风湿性关节炎方面的使用，而使用皮下注射会减少对胃肠道的刺激，减轻对胃肠道黏膜的损害。此外大剂量口服甲氨蝶呤治疗疾病的话，病人的服药体验差，改用皮下注射的形式会更好一些。因此皮下注射制剂具有更简单易行、痛苦更小、耐受性良好且安全性更好的优势。

甲氨蝶呤是抗肿瘤药物出身，有一定的细胞毒性。如何应对使用甲氨蝶呤所带来的毒副作用？

甲氨蝶呤为叶酸拮抗剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使DNA合成所需的原料嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成受阻，进而抑制细胞的分裂与增殖。简言之，甲氨蝶呤与体内叶酸的作用相反，它可以抑制肿瘤细胞与免疫炎症细胞的生长与繁殖。这是它既可以治疗肿瘤也可以治疗免疫性疾病的基础。

叶酸还原型结构亚叶酸在四氢叶酸还原酶作用下转变为四氢叶酸，其可用于大量使用甲氨蝶呤或误服大量甲氨蝶呤出现严重毒性反应时的解救。目前推荐所有使用低剂量甲氨蝶呤的患者都同时服用小剂量叶酸（1mg/日）帮助预防甲氨蝶呤可能带来的副作用，但建议患者服用甲氨蝶呤当天不要服用叶酸，我们认为同一天服用叶酸会降低甲氨蝶呤的治疗作用。

当出现骨髓抑制时，先停用甲氨蝶呤，复查血常规，根据血常规情况判断是否需要使用升白细胞药物。当出现肝功能损害时，如肝功能升高不明显，可以继续用药，但需定期监测肝功能，如肝功能升高明显达两倍以上，则需要停用甲氨蝶呤，予以保肝治疗，避免出现更加严重的肝损害。肺间质纤维化的发生率较低，患者既往有肺间质纤维化不是甲氨蝶呤的禁忌症。但如果是比较明显的肺间质纤维化的话，应避免使用甲氨蝶呤。如果在用药期间出现急性间质性肺炎，应先停用甲氨蝶呤，积极治疗的同时尝试明确病因。肾功能损害的发生率也较低，但是已有或发生了肾脏损害时，建议尽量避免使用甲氨蝶呤。