Mol Cell：张宏组解析内质网定位蛋白TMEM39A/SUSR2调控自噬活性的机制
2019-12-03 佚名 BioArt
细胞自噬（autophagy）是真核生物中高度保守的降解途径。细胞通过形成双层膜的自噬小体，将包裹的底物运送到溶酶体进行降解，维持机体稳态平衡。多细胞生物自噬小体的形成和成熟过程需要多种蛋白协同作用。张宏课题组以线虫为模式生物鉴定了一系列参与自噬小体形成和成熟过程的新基因，并将这些多细胞生物特有的自噬新基因命名为epg基因。近年来他们利用线虫和细胞系为模型，研究发育过程中自噬活性的调控机理。
细胞自噬（autophagy）是真核生物中高度保守的降解途径。细胞通过形成双层膜的自噬小体，将包裹的底物运送到溶酶体进行降解，维持机体稳态平衡。多细胞生物自噬小体的形成和成熟过程需要多种蛋白协同作用。张宏课题组以线虫为模式生物鉴定了一系列参与自噬小体形成和成熟过程的新基因，并将这些多细胞生物特有的自噬新基因命名为epg基因。近年来他们利用线虫和细胞系为模型，研究发育过程中自噬活性的调控机理。
2019年12月2日，Molecular Cell杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所张宏课题组题为“The ER-localized transmembrane protein TMEM39A/SUSR2 regulates autophagy by controlling the trafficking of the PtdIns(4)P phosphatase SAC1”的研究论文，该文揭示了内质网定位的膜蛋白TMEM39A/SUSR2通过调节PtdIns(4)P的磷酸酶SAC1从内质网到高尔基体的运输，从而调控自噬活性的新机制。
在线虫胚胎中，p62同源蛋白SQST-1在epg-7突变体中形成大量蛋白聚集体，这些蛋白聚集体可通过提高自噬活性而清除。实验室通过RNAi遗传筛选，鉴定了一个促进自噬活性的新基因，命名为susr-2。哺乳动物susr-2的同源基因TMEM39A编码内质网定位的跨膜蛋白。人类遗传学分析发现，TMEM39A/SUSR2是多发性硬化(multiple sclerosis)和系统性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus)等自身免疫性疾病的易感位点。
进一步实验发现，TMEM39A/SUSR2功能丧失会促进哺乳动物细胞自噬小体的形成和成熟。在SUSR2敲减的细胞中，GFP-P4Csidc标记的PtdIns(4)P点状结构明显增加，并与Lysotracker共定位，表明晚期内吞体/溶酶体上PtdIns(4)P的水平增加。以往研究表明栓连蛋白HOPS复合物可以促进介导自噬小体与晚期内吞体/溶酶体融合的STX17/SNAP29/VAMP8复合体的组装，进而促进自噬小体成熟。该研究发现在SUSR2 敲减细胞中，增加的PtdIns(4)P促使HOPS复合体被招募到晚期内吞体/溶酶体上，从而促进自噬小体的成熟。
细胞内PtdIns(4)P的水平和分布受磷脂酰肌醇-4激酶（PI4Ks）和PtdIns(4)P磷酸酶SAC1的协同调控。作为跨膜蛋白，SAC1分别通过COPII介导的顺式转运和COPI介导的逆行转运在内质网和高尔基体之间循环。实验发现，SUSR2作为衔接蛋白可以与SAC1和COPII运输小泡的内层蛋白SEC23/SEC24相互作用。SUSR2敲减细胞中，SAC1与SEC23/SEC24相互作用减弱，进而导致SAC1不能有效地转运到高尔基体，而在内质网上累积。这些结果表明，SUSR2具有促进SAC1从内质网到高尔基体的转运的作用。
此外，在SUSR2 敲减的细胞中，内质网上积累的SAC1水解PtdIns(4)P从而增加PtdIns(3)P的合成，促进自噬起始的ULK1/FIP200/ATG13复合物的形成，进而促进自噬起始阶段自噬小体的形成。
以往人们多关注PtdIns(3)P在自噬通路中的作用，这篇文章系统地研究了PtdIns(4)P在自噬小体形成和成熟中的功能。另外TMEM39A/SUSR2还是多种自身免疫性疾病的易感位点，该成果为研究这些疾病的发生提供了线索。
据悉，该工作由中国科学院生物物理研究所张宏课题组完成。张宏研究员为本文的通讯作者，张宏课题组助理研究员苗广艳和博士研究生张玉洁为本文的共同第一作者，张宏课题组博士研究生陈迪也参与了这项研究工作。
原始出处：
GuangyanMiao13,YujieZhang13,DiChen1,et al.The ER-Localized Transmembrane Protein TMEM39A/SUSR2 Regulates Autophagy by Controlling the Trafficking of the PtdIns(4)P Phosphatase SAC1.Molecular Cell.Available online 2 December 2019.https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.10.035.
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80
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83
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77
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90
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62
机制研究离临床仍然有距离，不过与临床结合思考，仍然有帮助的，不能仅仅是纯临床思维，转化思维同样重要
62
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