挑战实体瘤，CAR-T新锐的秘诀是？

日前，比利时的Celyad公司宣布检验该公司创新CAR-T NKR-2疗法在实体瘤中疗效的THINK临床1b 期试验招募到了第二位患者。这位患者患有胰腺癌，THINK 临床试验注册的第一位患者患有结直肠癌。名为THINK的临床试验预期将在5种不同的实体瘤中检验CAR-T NKR-2疗法的效果。在多数CAR-T公司将治疗目标放在急性骨髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia， AML)和多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma， MM)等血癌时，Celyad公司已经开始向更高难度的挑战进军。

CAR-T细胞疗法是近年来发展非常迅速的治疗恶性肿瘤的细胞疗法。它通过将识别肿瘤细胞表面抗原的嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor， CAR)通过基因工程表达在从患者体内获得的T细胞上，使这些T细胞成为杀伤肿瘤的细胞武器。Celyad公司研发的CAR-T NKR-2疗法也是一种CAR-T细胞疗法，但是与通常的CAR-T细胞疗法不同的是这些T细胞中表达的CAR不含有识别肿瘤表面抗原的抗体片段，而是包含着完整的人类NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受体。NKG2D受体的配体在正常细胞中不表达或者表达量非常少，但是当细胞受到感染或者发生癌变时，这些配体的表达量会大幅度上升。CAR-T NKR-2细胞中表达的CAR将NKG2D受体与CD3ζ 融合，导致当NKG2D受体与它的配体结合时会激活T细胞。

这种CAR-T细胞设计的优势在于：1，T细胞表面的CAR中不携带任何外来的可能引发患者免疫反应的蛋白结构，从而降低了CAR-T细胞被患者免疫系统排斥的可能性。2，NKG2D受体可以识别表达在大多数实体瘤和血癌细胞表面的8种不同的配体，导致它可以同时靶向多种不同的癌症。而基于靶向CD19等在B细胞肿瘤中存在的特异抗原的CAR-T虽然在治疗白血病或淋巴癌等血癌方面表现出色，但是不能用来治疗其它类型的肿瘤。正是这个特点让THINK 临床试验能够注册不同类型的实体瘤患者。

▲CAR-T NKR-2疗法设计示意图（图片来源：Celyad）

由于NKG2D受体识别的配体种类广泛，CAR-T NKR-2细胞疗法的安全性是一个需要验证的重要问题。Celyad公司去年结束的临床1期试验结果表明CAR-T NKR-2细胞疗法在治疗AML和MM患者时表现出良好的安全性和耐受性。

博尔代研究所(Institut Bordet) 肿瘤内科负责人Ahmad Awada 教授说：“免疫疗法为那些对化疗和激素疗法等传统疗法产生抗性的癌症患者提供了一个新的选择。CAR-T NKR-2细胞疗法的设计非常独特，它利用患者自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞。我们非常看好这个策略，很期待看到患者对疗法的反应如何。”

参考资料：
[1] Celyad Announces Registration of the First Pancreatic Cancer Patient in its CAR-T NKR-2 THINK Trial in Belgium
(http：//www.celyad.com/news/celyad-announces-registration-of-the-first-pancreatic-cancer-patient-in-its-car-t-nkr-2-think-trial-in-belgium)
[2] Celyad官网
(http：//www.celyad.com/our-science/immuno-oncology/for-scientists/technology-developed-at-celyad-1)
[3] Analyst says Celyad takes lead in CAR-T for solid tumors as THINK trial gets underway
(http：//www.fiercebiotech.com/biotech/analyst-says-celyad-takes-lead-car-t-for-solid-tumors-as-think-trial-gets-underway)