巨头入局，超35种3D打印植入物获批，生物组织打印产业前景看好医疗3D打印上篇：
2019-03-25 杨雪 动脉网
3D打印行业的发展，不如预期般美好。尤其是在长周期高壁垒的医疗行业中，应用设想可以包装得包罗万象，但是临床落地之路却只能抽丝剥茧，经历漫长的过程。那么3D打印在医疗行业究竟到了什么阶段呢？动脉网通过盘点海外发展情况和采访国内业内人士了解整个行业发展状况。
“3D打印将给几乎所有产品的制造方式带来革命性变化。”前美国总统贝拉克·侯赛因·奥巴马曾这样说过，可时至今日，奥巴马已经卸任两年了，3D打印的革新依然还在路上。
3D打印行业的发展，不如预期般美好。尤其是在长周期高壁垒的医疗行业中，应用设想可以包装得包罗万象，但是临床落地之路却只能抽丝剥茧，经历漫长的过程。那么3D打印在医疗行业究竟到了什么阶段呢？动脉网通过盘点海外发展情况和采访国内业内人士了解整个行业发展状况。
3D打印技术的发展曲线印证不如预期
世界著名的研究机构Gartner曾在2017年勾勒出3D打印技术的发展曲线，通过这个曲线和Gartner当初得出的数据，便可以验证出3D打印技术在医疗应用中发展的快慢。
按照技术曲线分析：
2017年，处于过热期3D打印医疗设备应该在2年-5年期间迎来成熟期；
2017年，处于萌芽期的3D生物打印用于生命科学研究将在5年-10年期间迎来成熟期；
3D打印髋关节、膝关节植入物在2017年还处于萌芽期，也将在2年-5年期间达到成熟期；
3D打印牙科产品则处于稳步爬升恢复期。
综合国内外情况来看，这个曲线都是比较超前的，目前整个市场从事3D打印医疗应用的企业比较小而散，从事3D打印医疗应用的公司不超过100家，还远未到达成熟期，无论是FDA还是CFDA都还没有出台医疗器械的标准文件。
从具体的数字来印证也可以发现3D打印在医疗应用的发展未达预期。Gartner曾发布报告《2016--2019 3D打印颠覆医疗和制造业》，2019已经过去两个多月，正好是用来检验3D打印发展的时间节点。
报告中预测，到2019年，超过35％的外科手术中，3D打印将成为关键工具，需要在身体内部和周围放置假肢和植入装置（包括合成器官），有30%的医疗植入物和医疗设备将是3D打印的。到2019年，技术和材料创新将导致10％的药品使用3D打印机生产。报告还预测在2016年，企业级3D打印机的成本将低于2，000美元。2019年，发达国家10%的人口将使用3D打印生产的医疗器械。
显然，这些想法对于2019来说有点超前。
在2019年，GE推出的3D打印机ATLAS 3D打印机是不可能以低于2000美元的价格买到的，而定制化钛合金植入物也非常昂贵，成本在5000-7000美元间。
在生物组织打印方面，报告预测，3D生物打印技术（将3D打印技术用于生产活体组织和器官的医学应用）发展如此之快，到2016年，它将引发一场关于使用3D打印技术的重大伦理辩论。
生物组织替代明显尚未实现，但是也有3D打印眼角膜等进展，但是3D打印的眼角膜，目前还在安全测试中，尚未应用到人体移植。
虽然很多预测出现未达预期，但是这并不意味着3D打印的失败。一方面预测未来出现偏差；除此之外，预测中大的方向并未偏移，3D打印应用医疗中，最成熟的领域的确是在齿科，而髋关节、膝关节植入物更是多款产品获得FDA批准。在国外，3D打印临床应用到底如何，动脉网进行了总结。
3D打印药物只有一种获批，颠覆尚早
3D打印在医疗领域的应用大致可以分为3D打印药物、3D打印植入物、3D打印生物组织等几个主要领域。本文将主要通过这几个方式进行总结。
3D打印药物是被看好的领域，但是比起其他领域3D打印的进展，3D打印药物的雨点较小。
3D打印被看作是有希望彻底颠覆整个制药行业的技术，提供个性化药物。例如，它有潜力产生独特的剂型，具有传统剂型无法实现的特征，例如活性成分的瞬间崩解和其他复杂的药物释放情况。
当然，也可以提供个性化的药物。例如，儿童可能需要常规可用剂量之外的特殊或较小剂量；老年人可能由于某些疾病或服用多种药物而产生各种生理或代谢状况，这可能需要不断改变剂量或剂型。或者将某些药物组合成一“多效药片”，修改3D数字设计来控制药物产品的性能比修改物理设备或工艺更容易。
3D打印药物也可以用于生产量产较少的孤儿药。2017年12月，3D打印药物公司Aprecia和Cycle Pharmaceuticals宣布合作，利用ZipDose技术开发和销售用于孤儿（罕见）疾病的药片。
近十年来，3D打印技术已被用于生产医疗设备，约有200种经FDA批准的3D打印设备可根据患者的解剖结构进行定制生产医疗设备。但是目前只有一款3D打印药物获得FDA审批。
目前经过FDA批准的3D打印药物也只有一种名为Spritam的药。Spritam？用于治疗癫痫，其设计使得大剂量的活性成分（1000 mg左乙拉西坦）在喝了一小口水后几秒钟内崩解。
不过，FDA发言人Jeremy Kahn也表示过：目前，有超过12家药品制造商正式或非正式地与FDA的药物评估和研究中心就使用3D打印制造药物进行接触。
目前在国外主要从事3D打印药物的公司有 Aprecia Pharmaceutic，成立于2003年， Aprecia Pharmaceuticals的主营业务依然是制药，提供多种药物。其中包括利用3D打印生产的治疗癫痫的药物Spritam。累计融资1.58亿美元。
Aprecia Pharmaceutica独有的技术平台ZipDose？采用独家的3D打印技术，使用水状液体将多层粉末粘合在一起，可以解决很多问题。通过以快速崩解的形式提供高剂量药物，ZipDose可以提高患者依从性和吞咽困难的困难。
ZipDose技术是一个平台，从这个意义上说，该配方方法适用于范围广泛的化合物，包括小分子和大分子。Aprecia的ZipDose技术平台将材料科学与粉状液3D打印独特的功能相结合，制定、开发和制造高剂量快熔体药物产品。ZipDose formula ators通过仔细的初步评估，已经识别出超过150种可能与平台兼容的化合物。
3D打印生物组织：突围之处
3D生物组织打印这项技术一旦成熟，将拥有巨大的应用空间，它可以用于临床实验中，减少动物实验的需求；它还有助于识别药物的副作用，并让经过验证的安全剂量用于人类；也可以用于器官移植和修复，为患者提供基于个性化的生物组织。
与其他组织制作技术相比，3D生物打印技术的优势包括：制作解剖学上正确的形状、制作多孔结构、使用多种细胞类型、控制生长因子和基因的传递。需要克服的最大挑战之一包括降低打印技术的分辨率，使组织和器官的血管化成为可能。
当然除了需要攻破技术难题以外，伦理和道德同样也是3D生物组织打印应用的难题。在3D生物组织打印方面，主要有Ultimaker和Organovo、Cellink这些公司在从事。
Organovo致力于研发3D打印肝脏技术。Organovo率先开发3D生物打印组织，旨在治疗一系列严重的成人和儿科肝病，最初专注于肝病。
目前的产品中，Organovo公司的ExVive？3D生物打印人体肝脏组织模型是使用专有的3D生物打印技术创建的。所得到的组织包含精确的和可重复的结构，可以保持完全的功能和稳定长达28天。
ExVive？人体肾组织是一种全人3D生物打印组织，由极化的原发性肾近端小管上皮细胞（RPTECs）顶端层组成，由富含iv型胶原的原发性肾成纤维细胞和内皮细胞间质界面支撑。
ExVive？预计用于临床试验中，通过Organovo的临床前体外试验服务，可以获得ExVive？3D生物冲洗肝脏模型，作为体外和临床前（non-GLP）动物试验的补充，提供预测肝脏组织特异性毒性标记物评估。
它解决的痛点在于随着肾毒性在药物开发管道中越来越受关注，并且肾近端小管是肾毒性的主要部位。常规的临床前肾脏测定，例如体外细胞培养和动物模型，由于功能受限或物种特异性变异，常常不能准确地模拟药物反应中所见的器官毒性的复杂性。
Cellink则是致力于开发生物组织打印的“墨水”。 Cellink开发出第一个通用生物芯片，可与任何3D生物打印系统中的任何细胞类型兼容。Cellink成立于2016年1月，仅仅用了10个月就完成IPO。
创始人Gatenholm于2016年创立Cellink时，他试图与3D打印公司或生物打印公司合作，但没有人想与这样的早期公司合作。
因此，Cellink决定开发自己的高性价比移动打印机系列。Cellink现在为客户提供完整的3D生物打印包解决方案，主要包括学术机构和制药公司。全球至少有500实验室使用该公司的产品。
Cellink的商业模式与传统的打印机制造商相似：通过销售印刷技术促进其墨水的销售。其他瑞典增材制造公司也选择采用相同的策略。
在这个领域，同样有巨头进入，例如GE。GE Healthcare也支持开发新型生物墨水材料和生物打印仪器。但是，据GE Healthcare Life Sciences生物过程战略解决方案负责人William Whitford表示，GE对旨在改善和简化3D生物打印过程的外围技术非常感兴趣，包括成像分析和数据管理工具。
William Whitford说：“想象一下，你已经打印了一系列的有机化合物，想看看它们如何应对某些化学或生物挑战。我们支持开发高功率显微镜，让你能够详细追踪这些反应。”
此外，GE Healthcare长期以来一直对以数字格式存储、处理和传输医学图像感兴趣。Whitford指出：“许多3D生物打印对象都是非常基础的，但它们正变得越来越复杂，因为我们正在进入多材料、多模式生物打印，这需要复杂的模型构建和打印机控制。GE Healthcare正在支持3D生物打印领域开发数字建模和数据管理工具。”
GE也曾在2016收购Arcam AB公司的股份。进一步巩固GE在3D打印领域的地位。当然这次收购不止于应用医疗，还涉及航空、电子、发电等其他领域。
多款3D打印植入物获批，巨头已经入场
在骨科植入物市场，FDA已经批准了超过35种3D打印植入物。FDA在2018年1月发布了3D打印医疗器械指南草案，征求公众反馈，其中就是主要针对植入物。动脉网盘点了主要的产品。
3D打印在骨科有发展潜力的原因在于，传统制造方法对于大规模生产来说仍然较便宜。然而，3D打印的成本对于小批量生产来说具有竞争力。
而且随着精准医疗的发展，骨科植入物将越来越个性化。对于小尺寸标准植入物或假肢，尤其是用于脊柱，牙齿或颅面疾病的假体，尤其如此。自定义打印3D对象的成本很低，这对于生产量低或生产高度复杂或需要频繁修改的零件或产品的公司尤其有利。
虽然现在3D打印钛合金植入物还没有做到很便宜，3D打印在帮助脊柱疾病患者方面发挥了重要作用，而3D打印脊柱植入部门最著名的公司之一就是Stryker。该医疗器械公司于2016年首次推出其3D打印Tritanium后路腰椎椎间融合器，采用Stryker专有的Tritanium技术，现在该公司宣布其另一款3D打印设备Tritanium TL弯曲后腰椎保持器已从510（k）获得FDA批准
3D打印脊柱植入物由固体和多孔结构组合而成，使用Stryker专有的3D打印技术AMagine同时构建。该技术的灵感来自于骨小梁的结构，其设计使植入物与身体的天然骨组织融合在一起。
Tritanium Technology还专为骨骼向内生长和生物固定而设计，采用多孔钛材料，旨在为细胞附着创造有利环境。该技术已经证明骨细胞或成骨细胞在钛表面渗透，附着和增殖。此外，与传统的钛材料相比，该材料可以吸收体液。
简单来说，史赛克的3D打印产品可以模仿人体骨小梁的结构，植入人体后，可以让自身的骨头长入部分。
这个领域比较亮眼的创业公司则是SI-BONE，目前已上市。该公司的产品iFuse-3D是第一个用于骶髂关3D打印钛种植体，在2017年获得FDA上市批准。
SI-BONE开发了专有的3D打印技术，以开发植入物，其具有增强的多孔表面，类似于松质骨的小梁结构和独特的有孔设计； 这两个特征相结合，形成一个促进骨骼生长，向内生长，通过生长和关节内融合的环境。它还利用了iFuse植入系统的三角形设计，该系统在超过26，000个程序中得到临床验证，并得到50多个同行评审的公共支持。
综上所述，尽管国外3D打印产业的发展没有如Ganter预测那样突飞猛进，但是也可以发现近两年3D打印在医疗行业应用进步不俗。
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