年终盘点：2018年肿瘤领域重磅级亮点研究成果

2016年Lancet杂志在公布的全球疾病负担研究报告中指出，全球每年因恶性肿瘤死亡人数为8927.4万人，成为仅次于心脑血管疾病的第二大死因，从2006年到2016年，肿瘤死亡人数增加了17.8%。如今恶性肿瘤已成为危害人类健康的重要杀手，而针对癌症的研究和治疗也成为了当前临床医学的重要研究热点。2018年全球估计有1800万新增癌症病例，而我国新发病例数约380.4万例，在全球发病患者中占比20%以上，这就意味着我国每天有1万人确诊癌症，相当于平均每分钟有7个人患癌。

时至岁末，转眼间2018年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2019年，在即将过去的2018年里，科学家们在肿瘤多项研究领域都取得了显著的成果，本文中，小编就从肿瘤耐药、转移性、新型癌症免疫疗法等方面对科学家们在肿瘤研究领域的重磅级成果进行整理解读。

2018年科学家们在肿瘤耐药研究领域取得了多项可喜的研究成果，2018年5月，发表在国际杂志Cell上的一篇研究报告中，来自荷兰的科学家们通过研究开发了一种能杀灭耐药黑素瘤细胞的新型疗法，文章中，研究者发现，利用组蛋白脱乙酰化酶抑制剂伏立诺他治疗患BRAF抑制剂抵抗型黑素瘤的小鼠时，能使得小鼠机体的肿瘤发生显著的消退；此外，当研究者对恶性BRAF+MEK抑制剂抵抗型黑素瘤病人进行研究发现，伏立诺他能选择性地清除患者机体中的耐药肿瘤细胞，这也为后期开发抑制耐药性肿瘤的新型疗法提供临床证据[1]。2018年10月，来自比利时的研究人员通过研究发现了一群耐药性肿瘤细胞，同时研究人员还找到了能消除这些耐药肿瘤的药物组合，该药物组合有望一种患者机体肿瘤后期的复发，相关研究刊登于Nature杂志上[2]。随后一篇刊登在Cell杂志上的研究报告中，来自美国的科学家们通过对黑色素瘤样品进行单细胞RNA测序鉴定出了恶性肿瘤细胞中存在的一种免疫抵抗性程序，这些癌细胞中多种免疫抵抗性机制在这种免疫抵抗性程序中受到了共同调节，且这种免疫抵抗性程序能帮助预测黑色素瘤患者对免疫治疗作出的反应，随后研究者发现，CDK4/6抑制剂能抑制恶性肿瘤细胞中的这种免疫抵抗性程序，诱导细胞衰老，当在体内与免疫检查点抑制剂联用时可以降低小鼠模型机体中肿瘤的生长[3]。2018年12月，发表在Nature Medicine杂志上的一篇研究报告中，来自美国的研究者发现了一种让肺癌产生获得性耐药的机制，并据此设计出了新的组合性疗法，文章中，研究者发现，将靶向EGFR的抑制剂与名为Aurora Kinase A的蛋白质药物联合使用时，小鼠机体中耐药性的肿瘤缩小了，而且机体中并未出现毒性作用。这一结果有望推动后期科学家们进行相关的临床试验，使耐药性肿瘤患者从中获益[4]。

除了在耐药研究上取得了重要的研究突破外，科学家们还深入阐明了多种肿瘤发生转移的机制，2018年4月，发表在Nature杂志上的一篇文章中，来自布鲁塞尔自由大学的科学家在皮肤癌和乳腺癌组织中发现至少存在7种EMT状态（上皮细胞-间充质细胞转化）不同的癌细胞亚群，而这些处于杂化EMT状态的癌细胞或许就是诱发肺癌转移的元凶，相关研究结果对于研究者开发抑制肿瘤增殖和转移的新型疗法具有重要意义[5]。9月份，发表在Science杂志上的一项研究中，来自美国斯坦福大学医学院等机构的研究人员通过研究发现，来自癌症患者机体中所有转移性肿瘤中或许存在着相同的基因驱动突变，这一研究结果或能帮助阐明癌症发生转移的新型分子机制[6]。同一个月，来自美国的研究人员在Cell杂志上刊文表示，他们发现，细胞外的基质能通过调节细胞的糖代谢来影响癌症的转移，这项研究表明科学家们也许可以通过靶向细胞外基质来改变肿瘤的代谢，进而抑制癌症的转移[7]。2018年11月，发表在Nature Medicine上的一篇研究报告中，来自加州大学的科学家们通过研究发现，一类名为孤儿非编码RNA（orphan non-coding RNA， oncRNA）的小RNA或能驱动癌症的转移，在这201个oncRNA中，研究者发现了一种长度仅为45个碱基的特殊oncRNA—T3p，其在高度转移性的乳腺癌中大量存在，且与晚期乳腺癌和癌症患者存活率较低直接相关，随后研究者揭示，T3p是一种癌症转移的加速踏板，其会使得癌症更具侵袭性并加快转移速度，当T3p不存在时，癌症侵入附近组织的能力会明显减弱[8]。

近年来，癌症免疫疗法为彻底治愈癌症带来了曙光，那么科学家们在癌症免疫疗法上都有哪些重要研究成果呢？今年2月份，发表在Science Translational Medicine杂志上的一篇研究报告中，研究者表示，将微克级的两种免疫药物注射到小鼠机体中就能刺激肿瘤内部的免疫细胞，全面小鼠小鼠机体中的肿瘤，这一研究有望进行临床试验，如果在人类患者中能进行相关研究，研究者则有可能在规划手术切除之前向患者机体肿瘤中注射疫苗，来防止未知转移引起的癌症复发[9]。2018年9月发表在Cell杂志上的一项研究中，来自美国加州大学的科学家利用生物信息学方法研究发现，CD4+ T细胞的结合伴侣—MHC-II分子可能对新生肿瘤的影响要大于MHC-I分子，这一发现或能帮助科学家们改进癌症免疫疗法并预测哪些患者会对疗法产生更好的反应[10]。11月，发表在NEJM上的研究报告中，来自英国的科学家在一项免疫治疗临床试验中首次证实，联合使用免疫疗法和化学疗法能够调整三阴性乳腺癌患者机体的免疫系统，使其能有效攻击癌症并将患者的寿命延长10个月[11]。

2018年11月，发表在Lab on a Chip杂志上的研究报告中，来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究开发了一种新型的免疫筛查原型，其或许能帮助快速开发个体化的癌症疗法，从而帮助临床医生有效靶向作用肿瘤组织，同时还不会产生像其它标准癌症药物所带来的副作用[12]。同一个月，发表在Nature杂志上的一篇研究报告中，来自葛兰素史克公司的科学家们开发了一类新型免疫疗法药物来治疗某些常见的癌症，文章中，研究人员发现了一类分子家族，其能激活STING蛋白，进而诱发机体释放一类T细胞，从而识别并且破坏癌细胞[13]。此前，来自贝勒医学院的研究人员就通过对炎性大脑疾病进行研究开发了一种靶向脑部肿瘤的新型CAR-T系统，该系统能有效狙杀脑瘤，成功治疗癌症患者[14]。12月，来自法国的科学家们通过研究发现，NKG2A抗体有望作为一种充满潜力的免疫检查点抑制剂，其或能促进T细胞和自然杀伤细胞的抗肿瘤能力，当与当前现有的免疫疗法相结合时能更好地治疗癌症患者[15]。

科学家们除了在癌症免疫疗法研究上取得的突破性进展外，近年来他们还开发出了其它有效治疗癌症的方法，比如2018年9月发表在Nature Biomedical Engineering杂志上的一篇研究报告中，来自日本的科学家就开发了一种新型生物粘附性无线供能的发光设备，该设备能用于靶向治疗复杂器官中的癌症[16]。此外，另一项发表在Nature杂志上的研究报告中，哈佛医学院等机构的科学家们揭示了起对T细胞生物学特性的新理解，文章中，研究者阐明了T细胞如何被激活来增强机体抵御癌症或阻断自身免疫性疾病，相关研究结果或有望帮助研究人员开发治疗上述两种疾病的新型靶向性疗法[17]。

除此之外，近年来肿瘤疫苗逐渐成为科学家们开发癌症免疫疗法的又一大热门方向，2018年4月，来自中国科学院上海药物研究所药物制剂研究中心的科学家们就通过研究创新性地构建了一种个性化的肿瘤疫苗，该疫苗能高效抑制术后乳腺癌的复发和转移，相关研究结果刊登于国际杂志Nature Communications上，有望为后期个性化免疫治疗提供新的思路[18]。2018年9月，发表在PNAS杂志上的一篇报告中，来自德克萨斯大学西南医学中心的科学家通过研究表示，一种能够提高免疫系统抗癌能力的实验性癌症疫苗可与其它癌症疗法协同作用，从而对抗侵袭性的肿瘤。文章中，研究人员在这种疫苗中添加一种名为Diprovocim的分子，其能将抗癌细胞吸引到肿瘤部位，当对患有黑色素瘤的小鼠中进行实验后研究者们发现，这类疫苗可以有效增加杀伤肿瘤的效应，相应的联合疗法或许也能有效治疗黑色素瘤[19]。

我们即将跨过2018迎来崭新的2019年，相信在未来的一年里科学家们还会在肿瘤多项研究领域中取得更多可喜的成果，让我们拭目以待！

参考资料：

【1】Wang L， Leite de Oliveira R， Huijberts S， et al. An Acquired Vulnerability of Drug-Resistant Melanoma with Therapeutic Potential. Cell. 2018 May 31；173(6)：1413-1425.e14. doi：10.1016/j.cell.2018.04.012

https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29754815

【2】Adriana Sanchez-Danes， Jean-Christophe Larsimont， Melanie Liagre， et al. A slow-cycling LGR5 tumour population mediates basal cell carcinoma relapse after therapy. Nature, (2018) doi：10.1038/s41586-018-0603-3

https：//www.nature.com/articles/s41586-018-0603-3

【3】Livnat Jerby-Arnon，Parin Shah， Michael S. Cuoco et al. A Cancer Cell Program Promotes T Cell Exclusion and Resistance to Checkpoint Blockade. Cell，01 November 2018，

doi：10.1016/j.cell.2018.09.006.

https：//www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31178-4？_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867418311784%3Fshowall%3Dtrue

【4】Shah KN， Bhatt R， Rotow J， et al. Aurora kinase A drives the evolution of resistance to third-generation EGFR inhibitors in lung cancer. Nat Med. 2018 Nov 26. doi： 10.1038/s41591-018-0264-7

https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30478424

【5】Ievgenia Pastushenko， Audrey Brisebarre， Alejandro Sifrim， et al.  Identification of the tumour transition states occurring during EMT，Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0040-3

https：//www.nature.com/articles/s41586-018-0040-3

【6】Johannes G. Reiter， Alvin P. Makohon-Moore， Jeffrey M. Gerold et al. Minimal functional driver gene heterogeneity among untreated metastases. Science，7 Sep 2018， 361(6406)：1033-1037， doi：10.1126/science.aat7171

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【7】William J.Sullivan，Peter J.Mullen，Ernst W.S，et al. Extracellular Matrix Remodeling Regulates Glucose Metabolism through TXNIP Destabilization，Cell (2018). DOI： 10.1016/j.cell.2018.08.017

https：//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286741831033X？via%3Dihub

【8】Lisa Fish， Steven Zhang， Johnny X. Yu et al. Cancer cells exploit an orphan RNA to drive metastatic progression. Nature Medicine，November 2018， 24(11)：1743–1751， doi：10.1038/s41591-018-0230-4.

https：//www.nature.com/articles/s41591-018-0230-4

【9】Sagiv-Barfi I， Czerwinski DK， Levy S， et al. Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy. Sci Transl Med. 2018 Jan 31；10(426). pii： eaan4488. doi： 10.1126/scitranslmed.aan4488.

https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29386357

【10】Rachel Marty， Wesley Kurt Thompson， Rany M. Salem et al. Evolutionary Pressure against MHC Class II Binding Cancer Mutations. Cell，20 September 2018， doi：10.1016/j.cell.2018.08.048.

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【11】Peter Schmid， Sylvia Adams， Hope S. Rugo et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. New England Journal of Medicine，20 October 2018， doi：10.1056/NEJMoa1809615.

https：//www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1809615

【12】Aude I. Segaliny， Guideng Li， Lingshun Kong， et al. Functional TCR T cell screening using single-cell droplet microfluidics. Lab on a Chip，2018； DOI： 10.1039/C8LC00818C

https：//pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2018/LC/C8LC00818C#！divAbstract

【13】Joshi M. Ramanjulu， G. Scott Pesiridis， Jingsong Yang， et al. Design of amidobenzimidazole STING receptor agonists with systemic activity，Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0705-y

https：//www.nature.com/articles/s41586-018-0705-y

【14】Heba Samaha， Antonella Pignata， Kristen Fousek， et al. A homing system targets therapeutic T cells to brain cancer，Nature  (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0499-y

https：//www.nature.com/articles/s41586-018-0499-y

【15】Pascale Andre， Caroline Denis，Caroline Soulas， et al. Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells，Cell (2018) doi：10.1016/j.cell.2018.10.014

https：//www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31322-9？rss=yes

【16】Kento Yamagishi， Izumi Kirino， Isao Takahashi， et al. Tissue-adhesive wirelessly powered optoelectronic device for metronomic photodynamic cancer therapy， Nature Biomedical Engineering (2018). DOI： 10.1038/s41551-018-0261-7

https：//www.nature.com/articles/s41551-018-0261-7

【17】Shane J. F. Cronin， Corey Seehus， Adelheid Weidinger， et al.  The metabolite BH4 controls T cell proliferation in autoimmunity and cancer, Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0701-2

https：//www.nature.com/articles/s41586-018-0701-2

【18】Wang T， Wang D， Yu H， et al. A cancer vaccine-mediated postoperative immunotherapy for recurrent and metastatic tumors. Nat Commun. 2018 Apr 18；9(1)：1532. doi： 10.1038/s41467-018-03915-4.

https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29670088

【19】Ying Wang， Lijing Su， Matthew D. Morin， et al.  Adjuvant effect of the novel TLR1/TLR2 agonist Diprovocim synergizes with anti–PD-L1 to eliminate melanoma in mice， Proceedings of the National Academy of Sciences (2018).  DOI：10.1073/pnas.1809232115

http：//www.pnas.org/content/115/37/E8698