A&R：亲环素D治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎
2022-08-04 紫菀款冬 MedSci原创
研究亲环素D在抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎发病机制中的作用。
目的：抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）的病理特征是局灶性纤维蛋白样坏死，其中ANCA介导的中性粒细胞细胞胞外陷阱（NET）形成并随后发生内皮坏死。亲环素D（CypD）通过打开线粒体通透性转换孔（mPTP）在介导细胞坏死和炎症中发挥重要作用。该团队研究了CypD在AAV发病机制中的作用。
方法：在体外，通过免疫染色和电子显微镜观察CypD在ANCA刺激的中性粒细胞中的作用和机制。对经ANCA处理的小鼠中性粒细胞进行了全面的RNA测序分析。为了研究CypD在体内的作用，在CypD敲除或野生型小鼠中诱导抗MPO IgG转移AAV模型或自发AAV模型小鼠。
结果：在体外，CypD的药理学和遗传学抑制通过抑制线粒体活性氧/细胞色素c的释放来抑制ANCA诱导的网络形成。对经ANCA处理的小鼠中性粒细胞的RNA测序分析表明，炎症反应参与其中，CypD缺乏减少了ANCA诱导的基因表达改变。
此外，上游调节因子分析揭示了细胞内钙离子（CypD激活剂）和环孢菌素（CypD抑制剂）在ANCA刺激中的相关性，表明CypD依赖的mPTP开放与ANCA诱导的中性粒细胞激活和坏死有关。在两种AAV模型中，CypD基因缺失通过抑制CypD依赖的中性粒细胞和内皮坏死而改善新月体肾炎。
结论：通过解决坏死性血管炎，CypD靶向治疗AAV是一种新的、特异的治疗策略。
文献来源：
Kudo T, Nakazawa D, Watanabe-Kusunoki K, et al. Cyclophilin D regulates NETosis and inflammation in myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis [published online ahead of print, 2022 Jul 29]. Arthritis Rheumatol. 2022;10.1002/art.42314. doi:10.1002/art.42314
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